Um novo olhar sobre o paciente
Esse novo conceito preconiza atendimentos muito mais assertivos, melhor diagnóstico e resposta mais efetiva às abordagens terapêuticas
Os recentes avanços na Ciência, nas tecnologias computacionais e na compreensão mais aprofundada das doenças e da biologia molecular possibilitaram um crescimento exponencial de dados, viabilizando resultados muito promissores no diagnóstico e tratamento de inúmeras enfermidades. Com o sequenciamento do genoma humano no início do século 21 – que desvendou informações sobre os genes, suas funções específicas, mutações e vias de sinalização – foi possível pensar em novas estratégias de saúde por meio de um atendimento mais personalizado. Apresentada como o primeiro conceito do cuidado paciente-específico com o lançamento do programa Precision Medicine Initiative, em 2015, nos Estados Unidos, a Medicina de Precisão ganhou forças em todo o mundo ao propor o atendimento mais direcionado, que leva em consideração a variabilidade de dados clínicos e genéticos, o estilo de vida e os fatores ambientais, classificando os indivíduos em subpopulações que se diferem na predisposição a certas doenças para determinar ações de prevenção, diagnósticos mais eficientes e melhor resposta terapêutica.
Diferentemente do modelo tradicional que utiliza um tratamento universal para todos os indivíduos na maioria das doenças, na Medicina de Precisão a abordagem é alvo-direcionada. “Ao ampliar o conceito da prática médica para além das informações dos achados clínicos e do conhecimento técnico de cada especialista, o atendimento deixa de ser conduzido para um modelo padrão. Um exemplo é a hipertensão, em que um mesmo medicamento pode ser indicado para todos os pacientes, que podem ou não apresentar resposta positiva. Com isso, acabam os processos de tentativa e erro para a melhor abordagem e passamos a atuar com estratégias mais assertivas”, define a médica Iscia Lopes Cendes, professora titular e chefe do Laboratório de Genética Molecular da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp) e membro do Comitê Gestor da Iniciativa Brasileira de Medicina de Precisão. O que há de novo nesse modelo é a disponibilidade de informação sobre o perfi l genético, assim como a forma que se relaciona com o surgimento de doenças e como responde às terapias disponíveis. Entretanto, a professora destaca que os dados genômicos caracterizam apenas uma das camadas de base da Medicina de Precisão, que deve englobar o perfil ‘multi-ômico’ – composição genética em combinação com outros fatores que incluem análises transpictômicas, metabolômicas, proteômicas e lipidiômicas –, assim como as modificações epigenéticas, a saúde do microbioma, os sinais e sintomas, o estilo e os hábitos de vida. “Além disso, deve trazer grandes coortes da população com registros em nível de resolução e evolução do ponto de vista prospectivo, de bases fisiológicas e metabólicas contínuas, como oxigenação, pressão arterial e concentração de glicose”, detalha. Desta forma, será possível determinar o perfil do ser saudável e do que é considerado padrão de normalidade para identificar o que está errado, chegar a um melhor diagnóstico e compreender o comportamento das doenças e a terapêutica que trará melhor resposta.
Para coletar, analisar e processar esse volume de dados, as ferramentas tecnológicas serão determinantes. A professora da Unicamp ressalta que apenas com os avanços digitais será possível realizar a Medicina de Precisão, a exemplo de Big Data com coleta, análise e interpretação de grandes volumes de dados médicos e científicos multicêntricos; Digital Health, por meio do uso de biossensores e outros equipamentos para obtenção de dados no formato digital; Data Science, para desenvolvimento de protocolos de aquisição, organização, integração e análise; e Open Science, com soluções em armazenamento, segurança, acesso e compartilhamento responsável dos dados. “Todas essas informações serão processadas em algoritmos matemáticos para estabelecer os padrões, identificando as subpopulações que se diferem na propensão a determinada doença ou tratamento”, descreve.
Ações de prevenção desde a primeira infância
Apesar das inúmeras vantagens, a Medicina de Precisão não deve ser vista ou empregada exclusivamente para a indicação de medicamentos e melhores tratamentos terapêuticos, porque o conceito vai muito além desses benefícios. “As estratégias de estratificação de riscos para quem tem indicativos de desenvolvimento de enfermidades é importante, pois, além de prevenir doenças tão debilitantes do adulto, como diabetes, obesidade, hipertensão, doenças cardiovasculares e câncer, diminui gastos médicos e hospitalares, desonerando especialmente os sistemas públicos de saúde”, acentua a médica Iscia Lopes Cendes. Com o uso dessas informações, as ações de prevenção podem ter início logo na primeira infância, com o pediatra definindo melhores estratégias para que a criança tenha hábitos mais saudáveis ao longo da vida, evitando doenças preveníveis.
Na prática, quando há indicativo de determinada doença baseado nos dados da subpopulação na qual o paciente se enquadra, o especialista tem condições de se aprofundar de forma mais direcionada para identificar o alvo e a escolha terapêutica. Nos pacientes com indicativo de câncer, por exemplo, o processo segue com uma análise microscópica do tecido do órgão afetado ou do sangue, por meio de biópsia. Se a neoplasia for comprovada, é solicitado mapeamento genético do tumor, que identificará e analisará os alvos moleculares – genes e proteínas adulteradas que interferem na divisão celular e causam o crescimento descontrolado do tumor. “Com essa abordagem mais específica e direcionada, os resultados são mais acurados. Entretanto, é determinante que se conheça melhor as neoplasias para identificar a classificação dos tumores de acordo com sua informação genômica, pois só quando se entende suas características e mutações é possível usar os dados coletados direcionando abordagens com maior munição de combate”, orienta a médica oncologista Maria Del Pilar Estevez Diz, docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e diretora oncológica do Instituto de Câncer do Estado de São Paulo (ICESP).
Com o mapeamento genético e a incorporação dos dados da biologia molecular à evolução clínica desse grupo de doenças é possível desenhar estudos clínicos mais robustos, nos quais biomarcadores de diagnóstico, abordagens terapêuticas e medicações são testados visando mais chances de sucesso. “O maior número de informações captadas amplia as perspectivas de prevenção, diagnóstico, personalização de protocolos e resposta, o que não significa eliminar terapias convencionais, mas encontrar, dentre todos os tratamentos disponíveis, o melhor para o paciente na condição em que se apresenta”, ressalta a oncologista, ao acrescentar que o mesmo vale para os riscos em decorrência da hereditariedade ao câncer. Mesmo que a abordagem esteja em estágio muito inicial e que o câncer seja o principal alvo da Medicina de Precisão, nem todos os exames genéticos ou medicamentos atualmente disponíveis, que possibilitariam sua adoção, estão incluídos no rol de procedimentos da rede pública de saúde. Essa limitação torna a implantação da Medicina de Precisão um grande desafio para beneficiar a maior parte da população, o que também depende de novas pesquisas e de investimentos em várias áreas.
O medicamento correto para cada indivíduo
A farmacogenética (ou farmacogenômica) se destaca como um dos pilares para a implantação da Medicina de Precisão. Impulsionada pelos avanços recentes da genômica, a área busca identificar variações genéticas individuais que afetem o metabolismo ou o mecanismo de ação dos medicamentos e podem comprometer sua eficácia ou segurança. Ao identificar as variantes genéticas em farmacogenes que controlam a absorção, distribuição, metabolização e excreção dos medicamentos, a farmacogenética pode nortear a escolha de tratamentos mais direcionados, específicos e com melhor resposta para determinado perfil genético, criando um paradigma de prescrição baseado nas características individuais. Com isso, oferece subsídios para a efetivação de tratamentos mais personalizados. A eficácia e a toxicidade dos medicamentos, quando usados com a mesma posologia e quantidade para todos, podem variar entre indivíduos de determinada população – com apresentação de reações adversas (ou não) e respostas mais ou menos eficazes. “Com a farmacogenética, teremos como reconhecer a diversidade das características genéticas de interesse de resposta para um determinado medicamento. Considerando isso, o médico passará a adotar um protocolo de tratamento mais assertivo ao prescrever um medicamento alvo com as doses ajustadas de acordo com as características genéticas do paciente, visando melhor resposta terapêutica”, explica o professor doutor Guilherme Suarez-Kurtz, pesquisador do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e coordenador geral da Rede Nacional de Farmacogenética (Refargen). Desta forma, amplia-se a relação entre eficácia terapêutica e risco, melhora o custo do medicamento e o benefício oferecido. Somente a partir do momento em que a Medicina de Precisão oferecer o perfil dos subgrupos é que se poderá começar a desenvolver medicamentos específicos para aquele determinado perfil de população. “O primeiro passo é identificar quais genes afetam a resposta terapêutica e, na sequência, por meio da farmacocinética, entender como o organismo atua sobre as moléculas dos medicamentos em relação à absorção, eliminação e metabolização. Só depois dessas informações poderemos chegar aos efeitos terapêuticos e às reações adversas, que chamamos de farmacodinâmica”, detalha o coordenador do Refargen. Embora pareça um processo relativamente simples, inúmeras alterações podem prejudicar a resposta, como quando polimorfismos (variantes genéticas) afetam os genes que controlam a eliminação do medicamento e, como consequência, aumentam a quantidade da droga no organismo e sua concentração na biofase, produzindo um intenso efeito farmacológico que pode levar à ocorrência de reações adversas. O pesquisador enfatiza, ainda, que nem todos os medicamentos podem ser desenvolvidos a partir da farmacogenética. Uma condição essencial para ser útil na prática clínica é que a variabilidade de resposta entre os pacientes decorra principalmente de fatores genéticos, afetando a eficácia ou a toxicidade. “Portanto, quando outros fatores como doenças associadas, alterações funcionais, alcoolismo, tabagismo ou hábitos de vida interferem na resposta ao medicamento, o impacto da farmacogenética será relativamente menor”, ressalta, ao completar que a implementação da farmacogenética na prática clínica requer validação da importância das variantes genéticas que afetam o efeito farmacológico na população alvo, considerando diversidade genética, heterogeneidade e miscigenação.
INVESTIGAÇÃO ACADÊMICA
No Brasil, como acontece na maioria dos países, o maior volume da farmacogenética está concentrado na investigação acadêmica, com maior prevalência para o tratamento do câncer. As pesquisas têm como foco genotipar pacientes para determinados marcadores biogenéticos e consequente modificação na conduta terapêutica. Entre os estudos de relevância no País, o INCA implantou, em 2019, um programa de testes farmacogenéticos com drogas das classes tio purinas, para leucemia linfoblástica aguda; irinotecano e fluoropirimidinas, usadas no tratamento do câncer colorretal. “Realizado com pacientes do INCA e de outras sete instituições, validamos os métodos de genotipagem dos polimorfismos e a inferência dos fenótipos farmacocinéticos. Com os resultados, podemos orientar os médicos que acompanham esses pacientes sobre ajustes individuais de doses para melhor resposta”, acentua o médico Guilherme Suarez-Kurtz.
Programa Nacional de Genômica e Saúde de Precisão
Desde que foi lançada, os debates e estudos sobre Medicina de Precisão foram ampliados para diversas localidades. Apesar de ainda não ser uma prática muito disseminada no Brasil, o modelo está em plena atividade em importantes frentes de pesquisa, com destaque para o Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed), primeiro banco público de dados genômicos nacional que vem reunindo informações de estudos realizados por Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepids) apoiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e sediados na Unicamp e na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP). Entretanto, o Brasil, assim como acontece em vários outros países, ainda está engatinhando no debate sobre a aplicação desse novo modelo de Medicina. “O primeiro passo é seguir investindo em pesquisa para compreender como a diversidade genética da população brasileira pode ou não ter relação com as doenças mais prevalentes no País”, afirma a professora doutora Fernanda de Negri, pesquisadora e coordenadora do Centro de Pesquisa em Ciência, Tecnologia e Sociedade do Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada (Ipea).
Para isso, além dos estudos realizados em universidades públicas, uma iniciativa do Governo Federal sinaliza a importância das discussões. Lançado em outubro, o Programa Nacional de Genômica e Saúde de Precisão (Genomas Brasil) tem o objetivo de alinhar o conhecimento sobre as variações genéticas típicas da população brasileira possibilitando, futuramente, o acesso a tratamentos personalizados no Sistema Único de Saúde (SUS). A médica Iscia Lopes Cendes, que coordena um dos Cepids apoiados pela FAPESP, enfatiza que a criação de políticas públicas brasileiras ampliará a atuação, o espaço de discussão e o intercâmbio com centros de pesquisa no exterior. “Atualmente, somos o único País da América Latina a ter uma diretriz específica voltada à Medicina de Precisão. Essa atuação fortalece o desenvolvimento da pesquisa, possibilita uma maior rede de compartilhamento de dados científicos de diversas áreas e evidencia o potencial de utilização para estudos populacionais do sistema de saúde brasileiro, considerado o maior fornecedor global de informações de saúde no mundo em termos de volume de dados”, acrescenta.
Mesmo com os benefícios resultantes de diagnósticos mais precisos, terapias mais e cientes e aumento da expectativa de vida dos pacientes, o fato é que ainda não se pode afirmar se os altos custos envolvidos com o desenvolvimento desse modelo possibilitarão sua implantação no SUS. A pesquisadora do Ipea reforça que, para que a Medicina de Precisão possa ser amplamente utilizada – o que inclui testes genéticos para um maior número de usuários e medicamentos de alto custo com eficácia comprovada – é necessário aprimorar o modelo de regulação da saúde complementar, assim como a análise de custo-efetividade na avaliação das tecnologias a serem incorporadas ao sistema. “Isso requer que um aparato regulatório acompanhe de perto os desenvolvimentos científicos e tenha agilidade na análise, aprovação e incorporação, com o objetivo de determinar se os riscos relacionados ao exercício dessas novas tecnologias podem ser aliados para a melhor e ciência do sistema público de saúde”, sinaliza.