Primeira linha de defesa
Pesquisas revelam a profunda influência que as populações microbianas intestinais conferem para a imunidade
O sistema imunológico humano possui três linhas de defesa que se mantêm em constante alerta para eliminar os patógenos invasores. Um dos órgãos que fazem parte da primeira linha de defesa é o intestino que, por meio do seu microbioma – conjunto dos microrganismos e seus produtos genéticos –, impede que esses patógenos entrem na corrente sanguínea e infectem qualquer célula. Isso ocorre porque as bactérias intestinais induzem a secreção de mucinas pelas células caliciformes (encontradas nos epitélios das mucosas do trato digestivo); reduzem a resposta inflamatória local (resposta moduladora) e a permeabilidade da mucosa intestinal, mantendo o epitélio íntegro. Além disso, sintetizam e secretam substâncias antibacterianas que inibem ou matam os patógenos e suas toxinas; competem por sítios de adesão e/ou fatores nutricionais com os patógenos e, consequentemente, reduzem essa população, evitando que penetrem no organismo e causem doenças.
“As células epiteliais do intestino estão voltadas para um tubo, que faz parte do sistema digestório e se comunica com o meio exterior pela ingestão de água e alimentos, que podem vir acompanhados de patógenos invasores invisíveis. Com isso, o intestino precisa separar os nutrientes e a água, que serão absorvidos, dos patógenos que podem desencadear doenças”, explica a professora doutora Larissa Carla Lauer Schneider, docente do Departamento de Ciências Morfológicas da Universidade Estadual de Maringá (DCM-UEM) e autora do artigo de revisão ‘O papel da microbiota como aliada no sistema imunológico’, publicado em 2019. Para realizar a função de absorção, as células epiteliais do intestino – conhecidas como enterócitos ou células absortivas – apresentam microvilosidades que aumentam a superfície de contato com os alimentos. Esses enterócitos, além da absorção de nutrientes, produzem substâncias que iniciam a resposta imune, como as citocinas e quimiocinas.
Outras células presentes no epitélio intestinal atuam neste processo, como as caliciformes (produtoras de muco), as células de Paneth (produtoras de lisozimas e defensinas), e as enteroendócrinas que, além de produzirem neurohormônios, auxiliam na excreção de anticorpos. O muco e as substâncias produzidas por essas células liberadas no lúmen, juntamente com o epitélio intacto e o peristaltismo, fazem parte das barreiras físicas e químicas do local. “Tudo isso é complementado por uma barreira microbiológica composta por microrganismos comensais que compõem a microbiota intestinal”, acrescenta a professora. Se, mesmo assim, um patógeno invasor conseguir ultrapassar essa barreira, entrarão em ação a segunda e a terceira linhas de defesa, que envolvem o sistema imunológico, composto de órgãos linfoides primários (ou centrais) – envolvidos na produção e maturação das células de defesa – e órgãos linfoides secundários (ou periféricos), nos quais as células de defesa residem, atuando na captura dos patógenos para iniciar uma resposta imunológica efetiva.
Na segunda linha de defesa estão os componentes da imunidade inata, como células e macromoléculas que irão atacar qualquer patógeno que ultrapassar a primeira linha, tentando eliminá-lo imediatamente. Já a terceira linha de defesa envolve componentes da imunidade adaptativa, que é específica para cada patógeno. Estas células guardam este encontro na memória imunológica, por isso essa defesa é considerada mais lenta e efetiva. Segundo a professora, o interessante é que as células de defesa no intestino, além de residirem na lâmina própria – o tecido conjuntivo logo abaixo das células do tecido epitelial –, podem ser encontradas no próprio epitélio, como os linfócitos intraepiteliais, e também se acumulam formando agregados de tecido linfoide próximos ao epitélio que, no intestino, é conhecido como tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal (GALT). “Assim, podemos afirmar que grande parte de nossa imunidade está associada aos processos desencadeados no intestino”, assegura.
O médico clínico geral e pneumologista aposentado da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Hisbello da Silva Campos, autor do artigo de revisão ‘Papel do microbioma na resposta imune e na asma’, desenvolvido no Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Instituto Fernandes Figueira, da Fiocruz (publicado em 2018), afirma que a microbiota do trato gastrointestinal parece ser fundamental para o desenvolvimento de diversas funções, das imunes às neurológicas. A diversidade microbiana intestinal, que começa a se desenvolver no recém-nascido e depende do modo de nascimento (parto normal ou cesárea), do aleitamento (natural ou por fórmulas), de alimentos, do uso ou não de antibióticos e de inúmeros outros fatores, com o passar do tempo aumenta significativa e linearmente. “O microbioma do trato gastrointestinal é um conjunto de bactérias, fungos, protozoários e vírus que habitam o intestino de todos os mamíferos. Esse microbioma está envolvido em uma ampla gama de processos fisiológicos vitais para a saúde, como homeostase energética, metabolismo, atividade imune e desenvolvimento neurocomportamental”, acentua. Por ser um participante ativo da fisiologia humana, as alterações na constituição do microbioma intestinal estão associadas a várias enfermidades, como doença inflamatória do cólon, obesidade, síndrome metabólica, doença cardiovascular, alterações neurodesenvolvimentais (como o autismo), doenças imunomediadas e asma (leia quadro).
O médico Hisbello da Silva Campos acrescenta que o equilíbrio entre as diferentes populações de microrganismos – ressaltando que equilíbrio não significa quantidades iguais de cada população de micróbios, e sim o tamanho de cada grupo, em cada local, órgão ou sistema – está relacionado com a saúde da microbiota (eubiose), enquanto as alterações nas proporções de um ou mais grupos de microrganismos (disbiose) podem gerar doenças. “A resistência imunológica é produto do desenvolvimento do sistema imune e das interferências advindas do genoma. E o desenvolvimento do sistema imune, por sua vez, é dependente do microbioma do trato gastrointestinal”, resume. O pneumologista acrescenta que até pouco tempo acreditava-se que, com exceção do trato gastrointestinal, vias aéreas superiores, boca e pele, os demais órgãos e sistemas eram isentos de microrganismos. “A identificação de microrganismos em material pulmonar, por exemplo, era vista como contaminação, ou seja, infecção”, argumenta. Nas últimas décadas, esse conceito foi modificado e hoje, já está comprovado que há mais microrganismos do que células no corpo, e estima-se que de 10 a 100 trilhões de bactérias, vírus e fungos convivam com o organismo humano e são importantes para a definição de muitas das suas funções vitais.
Recentes estudos têm mostrado que os microrganismos intestinais influenciam fortemente os sistemas imunológico mucoso e sistêmico, e a dinâmica da colonização no início da vida está ligada à educação do sistema imune em desenvolvimento. “Os microrganismos comensais do intestino induzem a manutenção de células importantes para a imunidade da mucosa, e o sistema imune identifica os microrganismos comensais do intestino levando a uma resposta imunológica”, afirma a professora Larissa Carla Lauer Schneider. Em estudos comparando ratos germ-free com ratos colonizados com microrganismos comensais foi observado que as vilosidades dos germ-free se mostraram distendidas e estreitas, a profundidade das criptas menores e a vascularização menos desenvolvida. A mucosa do intestino apresentava menos células B, T e dendríticas e uma precocidade nos nódulos linfáticos mesentéricos, e as Placas de Peyer eram imaturas e pequenas. Já nos ratos com colonização dos microrganismos comensais observou-se desenvolvimento de conformação ligada ao sistema imunológico.
Outro estudo, in vitro, mostrou crescimento de células intestinais resultantes do tratamento com leite fermentado contendo a bactéria probiótica Lactobacillus casei, e os resultados demonstraram uma relação com a barreira imunológica inespecífica. “A expansão das células imunitárias como secretores de imunoglobulina A (IgA), linfócitos B e T se dá pela expressão de marcadores celulares ligados com as respostas imunológicas. As células do sistema imunológico, como macrófagos, dendríticas, linfócitos T e B produtores de anticorpos da classe IgA, encontradas em associação à mucosa intestinal, atuam em conjunto para proporcionar o equilíbrio do organismo em relação aos agentes fisiológicos ou patogênicos nesse microambiente”, reforça a professora Larissa Carla Lauer Schneider.
Modulação desde o nascimento
A constituição da microbiota intestinal é modulada por fatores alimentares, ambientais, medicamentosos e emocionais, e o tipo de dieta pode modificar o microbioma intestinal, dependendo da quantidade de determinados grupos microbiológicos. Por exemplo, o recém-nascido amamentado terá uma formação microbiana intestinal diferente, quando comparado ao uso de fórmulas, por ser comprovadamente uma forma de transferência de imunidade até o momento em que a criança possa sintetizar os próprios anticorpos protetores. Essa composição microbiana no início da vida também é fortemente influenciada pela idade gestacional, pelo uso de antibióticos e pela composição microbiana materna. Além disso, os prebióticos presentes no leite materno estimulam a colonização microbiana ao longo da vida. Com a alimentação, novos microrganismos são introduzidos para formar uma microbiota intestinal madura.
As alterações no desenvolvimento da microbiota que começam na infância podem ter efeitos negativos em longo prazo. Fortemente envolvidas no desenvolvimento de doenças autoimunes ou atópicas, essas alterações também levam à perda de efeitos imunes normais reguladores na mucosa do intestino, relacionados a doenças inflamatórias e imunomediadas. A sequência de maus cuidados com o trato gastrointestinal interfere no equilíbrio da microbiota, levando as bactérias nocivas a proliferarem-se, e gera consequências para a digestão de nutrientes. “O desequilíbrio nas funções da microbiota resulta na disbiose, que poderia ser evitada com reeducação alimentar e restrição no consumo de alimentos como açúcares simples, carnes vermelhas e processados”, orienta a professora Larissa Carla Lauer Schneider.
Na fase adulta, o sistema imunológico pode ser frequentemente modificado e a composição microbiana do intestino é afetada por fatores como higiene, antibióticos, estilo de vida e dieta, uma vez que o intestino possui um ambiente rico em nutrientes, mantido a uma temperatura constante, e pode sofrer mudanças rápidas em seus parâmetros fisiológicos. “A inclusão de alimentos prebióticos, probióticos ou simbióticos pode propiciar a proliferação da microbiota benéfica e inibir o crescimento de espécies patogênicas, resultando em um equilíbrio adequado da microbiota do trato gastrointestinal com amparo das células de defesa do sistema imunológico”, ensina a docente.
Segundo o médico Hisbello da Silva Campos, uma pergunta chave é se a estabilidade da microbiota é suficientemente plástica para permitir que intervenções bem definidas melhorem a saúde. Por exemplo, o uso de antibióticos pode alterar a comunidade de microrganismos do trato gastrointestinal, e o restabelecimento da microbiota após a interrupção do antibiótico pode levar até quatro anos em alguns indivíduos. Por isso, entender os fatores que determinam a habilidade da microbiota intestinal de resistir e se recuperar de perturbações exógenas, bem como compreender os fatores que a mantêm no estado natural, representa um processo chave para desenvolver instrumentos que permitam a manipulação desejada do ambiente intestinal.
Microbiota pulmonar tem participação na patogênese das doenças
Antes considerado um órgão estéril na ausência de doença, hoje sabe-se que o pulmão possui microbiota própria com participação na patogênese de enfermidades, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer de pulmão, fibrose pulmonar idiopática, doenças pulmonares associadas ao HIV e fibrose cística, entre outras. Na asma, DPOC e outras disfunções pulmonares foram identificadas proporções diferentes de grupos de microrganismos nos pulmões de doentes, se comparados a pessoas saudáveis. Para o médico Hisbello da Silva Campos, provavelmente a disbiose está associada à gênese dessas doenças, assim como a variações genéticas. “O que precisamos compreender é se são fatores independentes ou há interrelação. A disbiose modula a expressão genética ou é produto de alteração no genoma do indivíduo?”, questiona.
Estudos sobre a asma indicam que o aumento na prevalência pode estar relacionado a fatores ambientais, entre os quais parto cesariano, antibióticos, ambientes urbanos, redução do número de filhos e dietas pobres em fibras. O médico Hisbello da Silva Campos ressalta que esses fatores conjugam a capacidade de comprometer a microbiota intestinal, e há evidências suficientes sobre o papel da microbiota pulmonar na gênese da asma. Para identificar uma estratégia que previna o desenvolvimento da doença será preciso identificar o momento em que a disbiose intestinal desencadeia as alterações necessárias para o surgimento da asma e de outras doenças atópicas. “O microbioma respiratório do asmático difere quantitativa e qualitativamente de um pulmão saudável. Da mesma forma, há diferenças no microbioma de acordo com a gravidade da asma e a resposta ao tratamento com corticosteroides”, explica. Também há indícios de que alterações precoces do microbioma por diferentes fatores perinatais podem ser responsáveis por alterações no desenvolvimento do sistema imune que levariam à asma, o que traria repercussões terapêuticas se for possível restaurar o microbioma saudável nas vias aéreas de asmáticos. Alguns estudos sugerem que o momento ideal para usar probióticos como estratégia preventiva ou diagnóstica da asma é nos primeiros 100 dias de vida da criança.
“Acredita-se que o corpo humano albergue diferentes microbiomas e a diversidade desses ambientes entre as pessoas é enorme. Geneticamente, qualquer indivíduo é 99,9% idêntico ao outro, mas pode ser de 80% a 90% diferente no que se refere ao microbioma de mãos ou intestino, por exemplo. Além de haver uma interação dinâmica entre a microbiota dos diferentes locais do corpo e do ambiente, há uma variação temporal normal do microbioma de cada indivíduo”, relata. Para o médico, quando for possível definir o que é variação normal, quantificar e entender as mudanças microbiológicas resultantes de mudanças dietéticas ou intervenções farmacêuticas, a ciência dará mais um passo na incorporação da microbiota na medicina personalizada, na qual a associação de dados genômicos, comportamentais e de exposições ajudem as decisões terapêuticas. Também é importante o avanço do conhecimento na área e a compreensão de que pessoas compartilham um microbioma básico, mais do que uma microbiota básica.