O inimigo é o sistema de defesa
Com sintomas que variam de acordo com a manifestação, doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas
Com funções distintas e importantes para o bom funcionamento do organismo, o sistema imunológico reconhece como benéficas as estruturas celulares próprias e reage identificando e combatendo agentes invasores e infecciosos como vírus, bactérias, toxinas e células cancerosas. No entanto, esse complexo sistema de defesa também pode – e não se sabe ao certo o motivo – responder de forma incorreta, atacando células e tecidos que deveria proteger e levando ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Crônicas, não transmissíveis e sem cura, essas enfermidades se caracterizam como uma condição em que os anticorpos atacam as células saudáveis, desencadeando uma resposta exagerada que pode causar danos e disfunções de múltiplos órgãos ou tecidos. A literatura médica estima que entre 4% e 5% da população ocidental possa ser acometida por essas doenças, números que variam de acordo com os mais de 80 tipos conhecidos desse grupo de enfermidades. Sabe-se, também, que algumas etnias são mais suscetíveis, a depender do tipo de doença, o que estaria relacionado ao histórico genético e a fatores ambientais.
Sem um fator desencadeante específico conhecido e de difícil diagnóstico, já que muitos dos sintomas são confundidos com outras condições, a manifestação clínica, gravidade e evolução dos quadros autoimunes são individuais e dependem do tipo de doença e do comprometimento de sistemas ou órgãos afetados. Os processos autoimunes podem danificar o organismo de diversas maneiras, resultando na destruição lenta de tipos específicos de células, tecidos ou articulações, assim como a estimulação do crescimento ou perda de função de determinado órgão. “Ao produzir autoanticorpos (anticorpos anômalos) que combatem erroneamente estruturas saudáveis ocorre um desequilíbrio imunológico e, portanto, uma resposta autoimune que pode desencadear quadros de inflamação e dano tecidual, além de uma série de sintomas associados”, descreve a médica reumatologista Gilda Aparecida Ferreira, preceptora e coordenadora do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG).
Nas manifestações classificadas como órgão-específicas, essas enfermidades afetam exclusivamente um órgão ou tecido, estando presentes em praticamente todas as áreas da Medicina. Segundo o médico reumatologista Deonilson Ghizoni Schmoeller, preceptor do Serviço de Reumatologia e diretor clínico do Centro de Tratamento de Doenças Autoimunes do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (HSL-PUC-RS), as doenças autoimunes podem ser subdivididas em dermatológicas, a exemplo de psoríase e vitiligo; endócrinas, como diabetes mellitus, pancreatite autoimune e tireoidite de Hashimoto; neurológicas, como esclerose múltipla e miastenia gravis; hematológicas, a exemplo da anemia hemolítica; e gastrointestinais, como doença celíaca e hepatite autoimune. Nas manifestações sistêmicas – a maioria reumatológicas –, inúmeros órgãos e sistemas do organismo podem ser acometidos ao mesmo tempo, como acontece na artrite reumatoide e no lúpus eritematoso sistêmico, por exemplo.
Mais comum no sexo feminino, é consenso entre especialistas que o desequilíbrio do sistema imunológico está associado ao desenvolvimento das doenças autoimunes. “A explicação é que, diferentemente dos hormônios masculinos que possuem efeito imunorregulatório, o estrógeno estimula o sistema imunológico e ajuda a desencadear ou agravar quadros da doença. Desta forma, para um homem ter uma doença autoimune precisa ser grave o suficiente para ultrapassar a ação dos hormônios masculinos”, descreve a reumatologista Gilda Aparecida Ferreira. No lúpus, por exemplo, a faixa etária na qual a mulher tem maior chance de apresentar a doença é a que corresponde entre a primeira menstruação até a entrada da menopausa, evidenciando a questão hormonal como um dos principais fatores de risco.
Evidências na literatura também sugerem que membros da mesma família podem ser mais propensos a desenvolver doenças autoimunes. Segundo o reumatologista Deonilson Ghizoni Schmoeller, o fator hereditário pode ser observado em 20% dos casos. Entretanto, a questão genética não é capaz de explicar o quadro complexo dessas doenças. “O mais provável é que fatores ambientais, como luz solar, poluição e exposição a produtos químicos, assim como questões hormonais, uso de determinados fármacos e quadros infecciosos virais e bacterianos podem, isoladamente ou associados, desempenhar papel significativo no desencadeamento de uma doença autoimune em determinado indivíduo com predisposição genética”, acentua.
Diagnóstico deve levar em conta a história clínica
O diagnóstico das doenças autoimunes é feito a partir de manifestações clínicas apresentadas em intensidade fora da normalidade como, por exemplo, febre prolongada por dias que não cede com medicações, dores articulares, manchas vermelhas pelo corpo, pericardite ou pleurite, anemia, diminuição da força ou sensibilidade nas extremidades, abortos de repetição e insuficiência renal, entre tantos outros. “Por se tratar de sintomas que podem ser confundidos com outras enfermidades, de acordo com o grau e a periodicidade que se manifestam, a grande arma para orientar os especialistas a chegar a um diagnóstico mais assertivo é conhecer a história clínica do paciente”, destaca a reumatologista Gilda Aparecida Ferreira. Com a atuação mais efetiva e investigativa dos profissionais de saúde, independentemente da área, é possível evitar subdiagnósticos ou diagnósticos equivocados e tardios, que acabam levando os pacientes a tratamentos sem resultados que podem agravar os sintomas e até mesmo afetar outras funções.
Personalizado, o tratamento será específico de acordo com o perfil da doença, sintomatologia e resposta do paciente. “Por se tratar de doenças crônicas e, portanto, sem cura, o tratamento tem como objetivo reduzir os sintomas e as inflamações, controlar o processo autoimune e retomar o funcionamento do sistema imunológico o mais próximo do normal, mantendo a capacidade natural do corpo de combater os antígenos”, comenta o médico Deonilson Ghizoni Schmoeller. Dentre os fármacos utilizados, os imunobiológicos apresentam resultados importantes, pois atuam eliminando ou impedindo o desenvolvimento das células anormais. Administrada geralmente por via parenteral (subcutânea ou endovenosa), essa classe de fármacos tem boa resposta para indivíduos com diversas enfermidades, entre as quais artrite reumatoide, lúpus, psoríase, espondilite anquilosante e esclerose múltipla. Paralelamente, a adoção de hábitos saudáveis como alimentação balanceada, prática de atividade física de acordo com recomendação médica, estilo de vida menos estressante e convívio social são determinantes para uma melhor resposta aos tratamentos.
Miastenia tem riscos associados
Causada por anticorpos que agem contra componentes da comunicação natural entre nervos e músculos – junção neuromuscular –, a miastenia gravis é uma doença autoimune rara e de difícil diagnóstico, caracterizada pela fraqueza muscular flutuante e pela fadiga em diferentes grupos musculares do corpo. De acordo com estimativas da Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI), a doença acomete entre 0,01% e 0,04% da população de ambos os sexos, sendo mais frequente nas mulheres entre 18 e 30 anos, e nos homens na faixa de 70 a 75 anos. Associada a doenças da tireoide e a enfermidades reumáticas autoimunes incidentes devido ao comprometimento do sistema imunológico, miastênicos apresentam maior risco de desenvolver tireoidite de Hashimoto, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren primária e lúpus eritematoso sistêmico, entre outras comorbidades.
Na função correta do organismo, os nervos se comunicam com os músculos liberando um neurotransmissor que interage com os receptores na junção muscular e estimula a contração dos músculos. Na miastenia gravis, o sistema imunológico geralmente produz anticorpos em uma glândula linfoide primária chamada timo, que atacam o receptor de acetilcolina. Como resultado, a comunicação entre a célula nervosa e o músculo é dificultada, causando fraqueza. “A maioria dos pacientes necessita de tratamento por toda a vida, entretanto, em cerca de 30% dos casos há remissão em longo prazo. Essa remissão pode ter maior chance quando há realização precoce da cirurgia para retirada do timo (timectomia) em pacientes com anticorpo anti-acetilcolina”, descreve o neurologista Eduardo Estephan, diretor científico da ABRAMI e médico colaborador do Grupo de Doenças Musculares do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo (HC-FMUSP).
Qualquer músculo pode ser acometido pela doença, entretanto, entre os sintomas mais frequentemente observados estão a ptose palpebral; músculos oculares fracos, que causam visão dupla; fraqueza excessiva dos músculos afetados, especialmente da mímica facial, mastigação, fala, deglutição, membros superiores e pescoço. Em casos graves, o paciente pode apresentar falta de ar por causa da fraqueza respiratória. “Uma das principais causas de piora dos sintomas é o exercício do músculo acometido, que aumenta a fraqueza após ser utilizado e tende a melhorar depois de um período relaxado. Além disso, variação hormonal durante o ciclo menstrual, clima quente, estresse, infecção e uso de alguns medicamentos podem ser apontados como outras causas possíveis de piora dos sintomas”, destaca o neurologista. Quando não investigados minuciosamente, esses sintomas podem ser confundidos com outras doenças. A fadiga, por exemplo, pode ser relacionada com fibromialgia, enquanto a fraqueza muscular recorrente tende a ser atribuída a miosite, esclerose múltipla e polineuropatias inflamatórias.
Outras enfermidades
A maior possibilidade de desenvolver outras doenças autoimunes ocorre pelo tipo de falha do sistema imunológico, que aumenta a probabilidade de o erro se repetir com outras proteínas do organismo. Além da doença, a própria timectomia eleva, por exemplo, o risco de enfermidades reumáticas autoimunes em até seis vezes, com destaque para a síndrome de Sjögren primária, caracterizada por dores nas articulações e secura excessiva dos olhos, da boca e de outras membranas mucosas; a artrite reumatoide, que afeta as membranas sinoviais das articulações – mãos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, pés, ombros e coluna cervical –; e o lúpus, que se manifesta de forma sistêmica.
Segundo o neurologista Eduardo Estephan, dentre as doenças autoimunes que o miastênico tem a chance de desenvolver, as da tireoide são as mais frequentes. “Em decorrência dos defeitos imunológicos que são a causa da miastenia, em 5% a 10% dos casos podem ocorrer outras manifestações autoimunes, como tireoidite de Hashimoto ou de Graves, de início precoce ou tardio. O inverso também pode acontecer, com pacientes com distúrbios da tireoide sendo acometidos por miastenia”, acrescenta. A recomendação é que o tratamento de miastênicos com ou sem doenças autoimunes da tireoide associadas tenha acompanhamento médico especializado constante, que avaliará a melhor terapêutica e evolução do curso da doença, permitindo equilíbrio entre as patologias e, consequentemente, melhor qualidade de vida.
Comprometimento cardíaco é comum
Diferentes tipos de doenças autoimunes podem acometer o coração direta ou indiretamente, e muitas lesões cardiovasculares são, inclusive, consequência de autoanticorpos de doenças reumatológicas sistêmicas. “Em algumas doenças pode ocorrer um processo inflamatório direto sobre o coração, levando à pericardite, miocardite e, mais raramente, endocardite. Em outros casos, a inflamação pode acontecer nas artérias, bloqueando ou dificultando o fluxo sanguíneo com aumento do risco de doenças isquêmicas”, descreve o médico reumatologista Edgard Reis, professor adjunto da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Na grande maioria dos casos, as queixas relacionadas ao coração se manifestam após os sintomas iniciais das doenças autoimunes, com relatos como falta de ar, arritmia ou angina.
Dados da literatura têm demonstrado que pacientes com artrite reumatoide, por exemplo, apresentam expectativa de vida de 5 a 10 anos menor em relação à população em geral, fator relacionado principalmente ao maior risco de doenças cardiovasculares. “A inflamação causada pela artrite reumatoide leva ao aumento dos riscos principalmente pela aterosclerose, que é mais precoce nesses pacientes. Com isso, tendem a manifestar com maior frequência doença coronariana, aterosclerose nas artérias carótidas, doença vascular periférica e acidente vascular cerebral, em especial o tipo isquêmico”, comenta o médico.
As pessoas com lúpus eritematoso sistêmico também apresentam maior frequência de doença aterosclerótica, sendo que mulheres com 40 anos de idade têm até 52 vezes mais chance de infarto agudo do miocárdio que aquelas da mesma faixa etária sem a doença. Além disso, podem apresentar pericardite, miocardite com insuficiência cardíaca ou doença valvar (endocardite de Libman-Sacks).
Outras enfermidades inflamatórias ou autoimunes também podem apresentar manifestações cardiovasculares, como miopatias autoimunes sistêmicas, esclerose sistêmica, febre reumática, sarcoidose e algumas vasculites (arterite de Takayasu e doença de Kawasaki, por exemplo). Para o reumatologista Edgard Reis, o controle dos fatores que podem influenciar a função cardiovascular é essencial, por isso, os médicos que atendem pacientes com esses sintomas devem ficar atentos.
“No geral, além do controle da atividade da própria doença autoimune, é muito importante o controle dos fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como colesterol alto, hipertensão arterial, obesidade, sedentarismo e tabagismo. Isso contribui sobremaneira para diminuir o risco de doenças cardiovasculares nas doenças autoimunes, assim como ocorre em tantas outras condições de saúde”, orienta. O acompanhamento multidisciplinar desses pacientes é de extrema importância para a terapêutica personalizada, assim como cuidados e hábitos de vida mais regrados e o melhor controle das doenças.
Estudo visa dados sobre o lúpus eritematoso sistêmico juvenil
Um projeto de pesquisa multicêntrico e multidisciplinar inédito envolvendo 32 serviços universitários, agências nacionais de fomento à pesquisa e setor privado coletará, por um período de 10 anos consecutivos, dados de crianças e adolescentes recém-diagnosticados com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ), uma doença rara, autoimune, inflamatória, sistêmica e potencialmente grave, caracterizada por inflamação que, assim como acontece em adultos, pode afetar qualquer órgão do corpo. Liderado pelo Instituto da Criança e do Adolescente (ICr) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), essa iniciativa pioneira posicionará o Brasil como um centro de conhecimento de referência em dados clínicos, genéticos e epidemiológicos sobre a doença.
Desde 2014, o Grupo Brasileiro de Lúpus Juvenil (Brazilian Childhood Onset Systemic Lupus Erythematosus Registry Group – BRAC-SLE) vem se destacando como um dos principais grupos de estudos da doença no mundo, com mais de 20 trabalhos recentes publicados nos principais periódicos internacionais de Reumatologia e Pediatria, incluindo inicialmente análises retrospectivas de 1.555 pacientes. Com poucos estudos longitudinais, por exemplo, com sequenciamento completo do exoma e avaliações do crescimento físico e marcos puberais, as primeiras discussões apontaram para a necessidade de um levantamento evolutivo e com aspectos inovadores. “Este será um dos primeiros estudos prospectivos dirigidos especificamente ao LESJ, que contará com a participação de 32 serviços terciários de Reumatologia Pediátrica em centros de referência de atendimento multidisciplinar nos cuidados com a doença, das cinco regiões do Brasil”, destaca o professor titular do Departamento de Pediatria da FMUSP, Clovis Artur Almeida da Silva, médico e chefe técnico-científico das unidades de Reumatologia e de Adolescentes do ICr e responsável pelo grupo de trabalho BRAC-SLE Inception Cohort Study 2020-2030.
O projeto avaliará questões clínicas, laboratoriais, fatores etiopatogênicos e genéticos, aspectos ambientais (poluição atmosférica e exposição a vírus), caracterização clínico-laboratorial, tratamento e prognóstico em 400 pacientes recém-diagnosticados (até seis meses). Com a coleta de dados será possível desenhar os fatores epidemiológicos que permeiam a doença nas diversas regiões do Brasil, resultando na criação de um banco de dados longitudinal em série histórica que permitirá abrir novos caminhos para cuidados mais assertivos. “Todos os estudos do projeto serão posteriormente publicados e, além das contribuições geradas pelos especialistas e centros de referência envolvidos, permitirá a internacionalização do conhecimento do LESJ”, detalha.
Letalidade
O LESJ ou pediátrico se manifesta até 18 anos de idade. Entre toda a população com a doença, em torno de 20% pertence à faixa etária pediátrica e, destes, 20% são diagnosticados com menos de oito anos de idade (raramente em menores de três anos) e 80% na adolescência. “Mais letal, a principal diferença da doença por faixa etária está nos comprometimentos renal, neuropsiquiátrico e nos processos infecciosos, mais frequentes e graves nos mais jovens”, detalha o professor Clovis Artur Almeida da Silva. Sem causa conhecida, fatores hormonais (estrógeno), infecciosos (vírus e bactérias), erros inatos da imunidade (deficiências hereditárias de complemento, IgA e subclasses de IgG), emocionais, ambientais (luz ultravioleta, poluição) e medicamentosos (anticonvulsivantes, hidralazina, isoniazida e outros) podem dar início à doença em pessoas com predisposição genética ou por alteração no sistema de defesa.
Evolução imprevisível
Modelo de doença autoimune sistêmica, no LESJ o indivíduo produz anticorpos direcionados contra seus próprios tecidos (autoanticorpos). O início dos sintomas, como febre prolongada, redução do apetite, perda de peso, alteração articular, da pele e dos rins, pode ocorrer vagarosamente ou já nas primeiras semanas, com manifestações clínicas súbitas e graves. Com evolução imprevisível, o LESJ possui caráter crônico com períodos de remissão e agravamento das manifestações clínicas. Entre os acometimentos, o paciente tende a apresentar problemas nas articulações, nos músculos e ossos; lesões de pele e mucosas; úlceras na boca ou no nariz; púrpura palpável; urticária e vermelhidão na planta dos pés e palma das mãos. “Uma das principais características é a nefrite, que ocorre em 70% dos casos e, além de levar a uma perda importante de leucócitos e proteínas na urina, pode causar aumento de pressão arterial, inchaço e insuficiência renal, demandando tratamento específico”, adverte o professor.
A doença também pode atacar outros órgãos e sistemas. Ao atingir o sistema nervoso, provoca episódios recorrentes de cefaleia, convulsões, alucinações e depressão. Nos pulmões, pode provocar pleurite; no coração, leva à pericardite; na tireoide, uma das complicações é a doença de Hashimoto; no pâncreas, pode apresentar pancreatite e raramente evoluir com diabetes mellitus; no sistema gastrointestinal pode, eventualmente, levar à autoimunidade hepática e biliar. Por se tratar de uma doença sem cura, os tratamentos são prolongados e individualizados de acordo com sintomas e manifestações. “Com o avanço dos diagnósticos, tratamentos e controle da doença, o portador de LESJ – assim como o adulto acometido pelo lúpus – pode ter uma vida normal”, garante o docente. Predominantemente feminina, a doença acomete um menino para cada nove meninas e pode ocorrer em qualquer etnia. Apesar de ter uma base genética, raramente mais de um membro da família será portador da doença.
Função agressiva de células imunes do sistema nervoso central
Estudo do Laboratório de Estudos em Autoimunidade do Departamento de Genética, Evolução, Microbiologia e Imunologia do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp) descobriu que a resposta agressiva do sistema imunológico na neuromielite óptica (NMOSD) – doença neurológica autoimune com características semelhantes à esclerose múltipla – se mostrou altamente ativa em pacientes com a doença. O achado abre perspectivas para o melhor entendimento deste mecanismo que poderá, futuramente, auxiliar no desenvolvimento de novos medicamentos e terapêuticas para os portadores dessas duas enfermidades do sistema nervoso central.
Ao atacar as células que se tornaram nocivas como, por exemplo, aquelas infectadas por vírus ou células potencialmente tumorais, as células citotóxicas têm como função a proteção e preservação da saúde. Entretanto, a literatura científica tem evidenciado que, em indivíduos com doenças autoimunes, a ativação excessiva de células citotóxicas pode ser prejudicial, colaborando para o agravamento da condição clínica. “Respostas imunológicas do tipo citotóxicas dos linfócitos T, entre eles o CD8+ (citotóxico) e CD4+ (auxiliares no controle da resposta imune), estão bem descritas em pacientes com esclerose múltipla e, agora, de acordo com nosso estudo, o mesmo parece acontecer com indivíduos com neuromielite óptica”, descreve o professor doutor Alessandro dos Santos Farias, coordenador do Laboratório de Estudos em Autoimunidade e orientador da pesquisa, desenvolvida pelo biólogo e doutor Vinícius de Oliveira Boldrini.
No estudo de caso clínico, os pesquisadores identificaram pela primeira vez a presença maciça de linfócitos agressivos (citotóxicos) no sangue e no líquido cefalorraquidiano de um paciente refratário ao tratamento das crises da neuromielite óptica. A presença dessas células pode estar relacionada tanto a uma falha da terapêutica adotada para o paciente como a uma forma clínica nova e mais agressiva da NMOSD. De acordo com os resultados, a atividade citotóxica do sistema imunológico se mostrou importante para o desenvolvimento da doença. “Com esses dados foi possível identificar que os linfócitos B fugiram das suas atividades fundamentais ao apresentarem características citotóxicas, a exemplo do verificado em estudos anteriores com pacientes de esclerose múltipla”, detalha o docente. Desta forma, revelou-se um mecanismo compartilhado entre as duas doenças, especificamente em células produtoras de anticorpos que, de acordo com estudos clássicos anteriormente descritos na literatura, não desempenhariam tal função.
O professor lembra que a pesquisa atual partiu de um estudo anterior, feito com camundongos induzidos para apresentar sintomas semelhantes aos de pacientes com esclerose múltipla. “O trabalho mostrou que a atividade citotóxica do sistema imunológico dos animais influenciava no desenvolvimento da doença. Para confirmar os achados, o pesquisador Vinícius de Oliveira Boldrini investigou pacientes diagnosticados com esclerose múltipla e observou que a atividade citotóxica também estava presente em pessoas que utilizavam medicamentos eficazes para controlar a doença”, comenta. Ao entender o comportamento do sistema imunológico, especificamente nas atividades citotóxicas, será possível compreender os mecanismos moleculares envolvidos na esclerose múltipla e na neuromielite óptica para estabelecer um novo padrão de diagnóstico e prognóstico dessas doenças.
Enzima chave em doenças autoimunes
Pesquisadores do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), descobriram que uma enzima ligada a processos metabólicos essenciais e que participa da etapa final da glicólise – denominada PKM2 (Pytuvate Kinase M2) –, também está envolvida na identificação de células imunes e, consequentemente, no desenvolvimento e na manutenção da inflamação intensificada nas doenças autoimunes. O achado, publicado recentemente no Journal of Experimental Medicine da Rockefeller University, nos Estados Unidos, tem potencial para, futuramente, conduzir estudos para o desenvolvimento de medicamentos e tratamentos mais efetivos para esse grupo de enfermidades.
Realizado durante o mestrado de Luís Eduardo Alves Damasceno, o estudo foi orientando pelo professor doutor José Carlos Farias Alves Filho, pesquisador do CRID e professor associado do Departamento de Farmacologia da FMRP-USP. “No estudo, identificamos uma conexão entre metabolismo celular e sistema imune em que a enzima PKM2 atua paralelamente na diferenciação do linfócito Th17 – um subtipo de linfócito T – e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental (EAE), semelhante ao quadro observado em pacientes com esclerose múltipla, que é uma condição autoimune, inflamatória e desmielinizante do sistema nervoso central”, descreve o docente. O modelo padrão EAE, frequentemente utilizado, é induzido através da imunização de camundongos com emulsão composta por CFA (água-em-óleo composta de óleo mineral, microbactéria morta e Arlacel A.) e um antígeno derivado da mielina – no caso, a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos –, além de injeção com toxina pertussis.
Com o objetivo de neutralizar especificamente diferentes tipos de patógenos, as células imunes conhecidas como linfócitos T se diferenciam em subtipos, por exemplo, nas células T auxiliares ou helpers 17 (Th17) que, de acordo com dados da literatura científica, têm papel relevante na mediação do desenvolvimento da doença autoimune e na progressão da neuroinflamação. O professor José Carlos Farias Alves Filho explica que, ao atuar na resposta imune autorreativa inicial da doença, o linfócito Th17 passa a identificar antígenos presentes no sistema nervoso central como uma ameaça. “Para se defender, libera uma proteína com ação pró-inflamatória denominada interleucina 17 (IL-17) no fluido cérebro espinhal e nas lesões ativas no tecido cerebral”, esclarece. No estudo realizado em cultura celular e modelo animal, os pesquisadores do CRID observaram que a diferenciação celular para o Th17 e o desenvolvimento da doença dependem da reprogramação metabólica, induzindo inclusive mudanças para a glicólise.
Durante o estudo foram utilizadas diversas ferramentas genéticas e farmacológicas de uso experimental, interferindo na capacidade de expressão dessa enzima ou inibindo sua atividade. Nos testes in vitro, ao excluir a PKM2 específica para células T houve prejuízo na diferenciação celular Th17 e os sintomas da doença foram amenizados, diminuindo a inflamação e a desmielinização mediadas pelo Th17. “No modelo experimental em camundongos com EAE, a inibição da expressão da enzima PKM2 nos linfócitos, sem tratamento convencional concomitante, reduziu em cerca de 50% o desenvolvimento da doença, ou seja, tivemos um resultado muito significativo”, comemora o professor. Os achados demonstram que as abordagens envolvendo a inibição farmacológica de PKM2 e sua deleção gênica específica em linfócitos T reduzem a diferenciação, expansão e expressão de moléculas efetoras características do subtipo Th17. Além do modelo para EAE, o grupo testou a enzima para modelos animais com colite e psoríase, e os resultados obtidos – ainda não publicados – apresentaram 50% de redução no desenvolvimento dessas doenças.
Tendo em vista seu potencial inovador, a enzima PKM2 integra a plataforma de pesquisas de desenvolvimento de novas drogas do CRID que, em colaboração com o Laboratório Nacional de Biociências do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio-CNPEM), trabalha para o desenvolvimento de novos fármacos. “Com essa descoberta temos a possibilidade de nos dedicarmos ao estudo e à busca de novas drogas para o tratamento das doenças autoimunes que possam interagir com a PKM2, inibindo a capacidade da enzima de translocar para o núcleo da célula”, comenta. Para o pesquisador, ao buscar soluções mais efetivas com redução de efeitos adversos que possam ser utilizadas por tempo prolongado e com custo-benefício mais acessível – diferentemente de muitas das drogas disponíveis no mercado farmacêutico –, amplia-se as perspectivas de qualidade de vida dos pacientes com doenças autoimunes.