O eixo cérebro-intestino na depressão
Números da doença aumentaram no mundo e estudos tentam identificar o papel da microbiota para o desencadeamento e agravamento desse problema
A Organização Mundial da Saúde (OMS) divulgou estimativas indicando que, nos próximos 20 anos, a depressão deverá se tornar a doença mais comum do mundo, afetando mais indivíduos do que qualquer outro problema de saúde e gerando elevados custos econômicos e sociais com tratamento e perdas de produtividade. De acordo com a entidade, quase 1 bilhão de pessoas viviam com algum transtorno mental em 2019 – sendo 14% adolescentes – com destaque para depressão e ansiedade. No Brasil, o percentual de indivíduos com a doença também é alto e aumentou mais de 40% durante a crise sanitária da Covid-19. Independentemente de pandemia, os transtornos mentais são a principal causa de incapacidade no mundo e indivíduos com condições graves de saúde mental morrem em média 10 a 20 anos mais cedo do que a população em geral. Desde que começaram os estudos sobre a conexão intestino-cérebro, na década de 1990, os cientistas passaram a investigar se havia relação no desenvolvimento de transtornos neuropsiquiátricos e disbiose intestinal, fator que também poderia justificar o aumento no número de casos dessas doenças em nível global. E evidências crescentes indicam que a comunidade de microrganismos que habita o trato gastrointestinal pode mesmo estar associada a transtornos depressivos e ansiedade.
Já está demonstrado que existem vias indiretas de circulação sistêmica por meio das quais o microbioma intestinal modula o eixo cérebro-intestino, como as vias endócrinas (cortisol), imunes (citocinas) e neurais, através do sistema nervoso entérico – que é exclusivo do intestino –, de nervos espinhais e do nervo vago. No estudo ‘The microbiota-gut-brain axis: from motility to mood’, desenvolvido por pesquisadores da Columbia University Irving Medical Center of New York, David Geffen School of Medicine at University of California, nos Estados Unidos, e University College Cork, na Irlanda, publicado no periódico Gastroenterology em 2021, os autores afirmam que o eixo intestino-cérebro desempenha papel importante na manutenção da homeostase, e muitos fatores influenciam a sinalização ao longo desse eixo modulando a função dos sistemas nervosos entérico e central.
“Os autores descrevem de forma primorosa como as alterações ao longo desse eixo podem ser determinantes na fisiopatologia de diversas doenças, como na síndrome do intestino irritável e nos transtornos do humor e afetivos, e enfatizam a importante função dos neurotransmissores, de forma especial a serotonina, tanto no trato gastrointestinal como no cérebro”, afirma a médica gastroenterologista Maria do Carmo Friche Passos, professora associada-doutora de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Outras pesquisas realizadas nos últimos anos confirmam o papel vital do eixo intestino-cérebro na manutenção da homeostase humana. Mais recentemente, foi demonstrado que o microbioma intestinal tem uma participação fundamental na sinalização e modulação adequada entre os dois órgãos, estabelecendo-se um novo conceito, amplamente aceito, do eixo microbiota-intestino-cérebro.
Os estudos sugerem, por exemplo, que inúmeros compostos neuroativos são gerados pelas bactérias intestinais, como catecolaminas, norepinefrina, dopamina, histamina, serotonina e ácido gama- aminobutírico (GABA), que podem interagir diretamente com receptores do sistema nervoso entérico. Também está descrito que alguns microrganismos intestinais são capazes de sintetizar neurotransmissores localmente e que metabólitos microbianos neuroativos podem modular o cérebro e o comportamento humano por meio de diversos mecanismos – que ainda estão sendo elucidados. Os cientistas acreditam que esses metabólitos atuam sobre as células epiteliais impactando a função da barreira intestinal e as células enteroendócrinas para liberar hormônios gastrointestinais, bem como células dendríticas para modular a função imunológica. “Todo tema relacionado à microbiota é extremamente palpitante, embora ainda sem todas as confirmações necessárias que virão, seguramente, nos próximos anos. Mas as evidências são muito fortes de que várias doenças, mesmo extradigestivas e extraintestinais, são determinadas ou auxiliadas na sua eclosão por uma alteração na microbiota intestinal”, ressalta a professora da UFMG.
Diante das comprovações da relação entre depressão/ansiedade e alterações na microbiota – embora os mecanismos biológicos não estejam bem compreendidos – a bióloga e bioinformata Fernanda Luiza Ferrari desenvolveu um estudo no Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) com objetivo de identificar quais bactérias estariam mais presentes na microbiota de pessoas com depressão. A pesquisadora avaliou o microbioma intestinal de 29 pessoas saudáveis (controle) e 29 com depressão e depressão/ansiedade por meio de amostras de DNA de fezes sequenciadas com a metodologia Shotgun.
“Selecionamos os pacientes que tinham mapeado o DNA da microbiota na empresa de biotecnologia Biogenetika, de Florianópolis, e escolhemos 58 amostras daqueles que sofriam com depressão ou depressão/ansiedade. Selecionei pessoas que não tinham nenhuma outra doença diagnosticada, porque sabemos que a microbiota é alterada por diferentes enfermidades”, detalha. Durante o desenvolvimento do estudo, a pesquisadora separou as 29 amostras de indivíduos depressivos em dois grupos: só depressão e depressão/ansiedade, com 16 e 13 pacientes, respectivamente, para analisar se a microbiota desses grupos teria alguma diferença. O estudo consistiu em análise do mapeamento e das respostas de um questionário que incluía rotina, peso, doenças e uso de medicações, entre outros dados.
A pesquisadora utilizou o valor de P com confiança de 0,05 e verificou gêneros, espécies e filos bacterianos, assim como vias e genes que estavam abundantemente diferentes entre os grupos, para verificar se havia alguma informação que chamasse a atenção ou estivesse de acordo com a literatura existente sobre o tema. “A primeira parte da pesquisa consistiu em uma ampla busca na literatura sobre estudos com microbiota, depressão e ansiedade, e o interessante é que não encontramos muitos estudos que abordassem a população brasileira. Com isso, nosso estudo dá uma primeira visão da microbiota de brasileiros com esses transtornos, embora seja uma amostragem por conveniência”, ressalta.
Perfil microbiano
Os resultados mostraram que o perfil da microbiota dos indivíduos controles era composta majoritariamente por Bacteroidetes e Firmicutes em nível de filo; Bacteroides, Prevotella, Alistipes, Faecalibacterium, Roseburia, Parabacteroides e Eubacterium em nível de gênero. Já o perfil da microbiota de indivíduos acometidos por depressão e ansiedade era composta majoritariamente por Bacteroidetes e Firmicutes em nível de filo; Bacteroides, Prevotella, Alistipes, Eubacterium, Faecalibacterium, Parabacteroides e Akkermansia em nível de gênero. Também foram encontrados 95 táxons em abundância diferencial entre amostras de pacientes controle versus depressão, e controle versus depressão e ansiedade.
“O filo Bacteroidetes mostrou abundância reduzida em indivíduos depressivos, e sabemos que Bacteroides spp. estão envolvidos na produção de metabólitos relevantes para a depressão, tais como GABA. Diferentes estudos apontam para uma associação entre depressão e deficiência GABAérgica”, enfatiza. A autora lembra que cientistas já demonstraram que indivíduos com transtorno depressivo grave têm uma composição de microbiota diferente em comparação aos controles, apresentando alterações em filos como Bacteroidetes, Proteobacteria e Firmicutes, o que sugere que a prevalência desses filos pode ser importante para a saúde mental devido à produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), fundamentais para manter a integridade da barreira intestinal e a resposta imunológica.
Segundo cérebro é extremamente rico em neurônios
O intestino é chamado de ‘segundo cérebro’ porque os cientistas identificaram um eixo de neurotransmissão e viram que o órgão é extremamente rico em neurônios, onde se produz serotonina e outros neurotransmissores fundamentais na comunicação entre o cérebro, o sistema nervoso central e o sistema nervoso entérico. “Embora essas vias de neurotransmissão ainda não estejam completamente definidas ou reconhecidas, a acetilcolina e a serotonina passaram a ser alvo de pesquisas da indústria farmacêutica em busca de medicamentos capazes de atuar nessa transmissão. Hoje, alguns antidepressivos são serotoninérgicos, assim como alguns medicamentos para controle de diarreia e constipação intestinal, o que indica a estreita relação entre cérebro e intestino”, detalha a docente da UFMG.
No início, os cientistas estudaram o eixo cérebro-intestino por acreditar que muitas das doenças digestivas, como síndrome do intestino irritável e doenças funcionais, tinham relação com uma neurotransmissão errada ou com aberrações nessa neurotransmissão. E os conhecimentos que vieram a partir dos últimos anos evidenciaram o papel da microbiota e dos trilhões de microrganismos que vivem no ser humano, sem os quais não haveria condições de sobrevivência. “Isso já tinha sido afirmado há mais de um século por Pasteur, mas os conhecimentos só vieram à tona a partir de 2005-2006 quando, de fato, a ciência reconheceu o papel desse imenso número de microrganismos que nos habita, especialmente da importância da microbiota nas funções vitais, no sistema imunológico, nas doenças metabólicas e digestivas, e também nas doenças neuropsiquiátricas, entre tantas outras”, acentua a professora Maria do Carmo Friche Passos. O eixo cérebro-intestino na doença de Parkinson e no autismo são os temas mais estudados desde o início das evidências da participação da microbiota nas enfermidades neuropsiquiátricas.
Resultados sugerem alterações no metabolismo
Os resultados do estudo da UFSC também mostraram que indivíduos com depressão apresentavam alterações em diferentes vias relacionadas com o metabolismo de carboidratos/aminoácidos. A bioinformata Fernanda Luiza Ferrari explica que o equilíbrio energético desempenha um papel essencial no funcionamento biológico normal e o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal participa na regulação de diferentes sistemas, incluindo o sistema metabólico. Assim, alterações no metabolismo do açúcar e no metabolismo energético podem ser resultado de distúrbios nesse eixo. “Essas alterações que encontramos no metabolismo de carboidratos, que é uma fonte primária de energia, poderiam ser indicativas de que pessoas com depressão e ansiedade têm algum problema nesse eixo, que não está trabalhando de maneira eficiente. É como se esses indivíduos com depressão e ansiedade tivessem um gasto energético maior”, reforça. Isso também já foi demonstrado em estudos desenvolvidos com camundongos, mas, neste caso, os cientistas testaram o gasto energético quando os animais estavam sendo submetidos a situações de estresse social.
Os achados do estudo indicaram, ainda, que vários táxons associados à produção de AGCC estavam com abundância reduzida nos indivíduos depressivos, o que impacta na integridade da barreira intestinal e em todo o equilíbrio do eixo hipotálamo-adrenal – lembrando que a maior redução da permeabilidade intestinal pode ocasionar indução ao estresse e à inflamação. A pesquisadora observou também reduções relacionadas ao metabolismo de aspartato (um neurotransmissor importante para o cérebro e para a progressão da depressão e de outras doenças), o que vai ao encontro de achados de alguns estudos que demonstram uma redução de níveis de aspartato no sangue de pacientes com depressão. “Dessa forma, é possível concluir que indivíduos acometidos por depressão e ansiedade podem apresentar diversas alterações no microbioma intestinal que tendem a impactar o sistema imunológico, afetando essas pessoas psíquica e fisicamente. Nossas descobertas corroboram pesquisas anteriores e podem servir de base para uma maior compreensão do desenvolvimento desses problemas, especialmente na população brasileira”, ressalta a pesquisadora, que recebeu orientação dos professores doutores Guilherme Toledo e Lia Kubelka Back durante o estudo.
Constipação e depressão
No artigo ‘Effects of fermented milk containing Lacticaseibacillus paracasei strain Shirota on constipation in patients with depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial’, pesquisadores chineses confirmaram os benefícios da cepa da Yakult para controlar a constipação em pacientes com depressão e, como objetivo secundário, analisaram os efeitos do microrganismo nos sintomas depressivos. O estudo teve dois braços paralelos, duplo-cego randomizado, placebo-controlado e envolveu indivíduos de 18 a 60 anos de idade com constipação e depressão diagnosticada por psiquiatras. Os participantes consumiram 100 ml de uma bebida contendo 108 unidades formadoras de colônias (UFC) de Lacticaseibacillus paracasei Shirota (LcS) ou placebo durante nove semanas e os resultados mostraram que, após o período de ingestão, sintomas de fezes e lacrimação ou sangramento retal após evacuação foram aliviados significativamente no grupo LcS em comparação ao grupo placebo (P<0,05). Também houve melhora nos níveis de depressão nos grupos LcS e placebo (P<0,05), e os níveis de interleucina 6 (IL-6) foram significativamente menores no grupo LcS. Além disso, a intervenção com o probiótico aumentou os níveis das bactérias benéficas Adlercreutzia, Megasphaera e Veillonella e diminuiu aquelas relacionadas à depressão, como Rikenellaceae_RC9_gut_group, Sutterella e Oscillibacter.
Em busca de novas respostas sobre o eixo cérebro-intestino
O primeiro a chamar o intestino de ‘segundo cérebro’ foi o professor doutor Michael D. Gershon, da Columbia University, que lançou o livro The Second Brain (O Segundo Cérebro), em 1999. O pesquisador, que dedicou sua carreira à compreensão do intestino humano, concluiu que as células nervosas no intestino agem como um verdadeiro cérebro. A partir daí, as evidências avançaram muito e, hoje, inúmeras pesquisas comprovam a estreita relação do eixo cérebro-intestino-microbiota para várias enfermidades, incluindo as doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas. O sistema nervoso entérico exclusivo do intestino possui aproximadamente 100 milhões de neurônios (número próximo à quantidade de neurônios da medula espinhal) e é capaz de controlar o trato gastrointestinal mesmo se as conexões com o sistema nervoso central forem interrompidas.
A professora Maria do Carmo Friche Passos lembra que o ser humano adquire a microbiota ao nascer de acordo com o tipo de parto e, nos primeiros 1.000 dias de vida, vários fatores determinarão como será essa comunidade microbiana ao longo da vida – que muda devido a determinadas alterações, mas, no geral, acompanha cada indivíduo saudável com um padrão relativamente estável. Essa microbiota vai se tornando cada vez mais diversificada na juventude; na segunda e terceira décadas de vida adquire o máximo da saúde microbiana em termos de quantidade de bons microrganismos (sempre considerando as pessoas saudáveis) e, com o passar dos anos, diminui novamente a diversidade.
Portanto, o envelhecimento faz com que a microbiota naturalmente se altere e fique menos diversificada, o que pode levar à disbiose, e a influência do eixo cérebro-intestino acaba por determinar o aparecimento de determinadas doenças extradigestivas como as psiquiátricas e neurológicas, a obesidade e tantas outras. “Inúmeros estudos, não só com animais de experimentação com doenças neuropsiquiátricas induzidas, mas também com humanos, têm mostrado que, possivelmente, com o passar dos anos ocorre uma alteração na neurotransmissão cérebro-intestino em razão dessa disbiose intestinal ou de uma alteração do padrão da microbiota. Isso pode levar a uma inflamação em nível cerebral, justificando algumas dessas doenças neurológicas, incluindo a depressão endógena, que ocorrem principalmente nos idosos”, esclarece a docente.
Um dos primeiros estudos mostrando essa conexão foi desenvolvido na Universidade da Califórnia com camundongos nascidos em condições normais e germ-free (sem microrganismo). Ao analisar o comportamento dos camundongos, os cientistas perceberam que aqueles sem microbiota se comportavam como autistas: não se comunicavam, não se mexiam e só comiam quando era oferecido. O mais interessante é que, quando os cientistas pegavam o material fecal desses camundongos colonizados naturalmente e transplantavam para o germ-free, o animal começava a socializar. “Foi a partir daí que começaram os estudos sobre o transtorno do espectro autista e a microbiota. Hoje, se entrarmos no PUB-MED não daremos conta de acompanhar a evolução acerca da microbiota em relação a depressão, autismo e muitas outras doenças neurodegenerativas”, detalha. Apesar do resultado, a professora lembra que não há evidências seguras para indicar transplante de microbiota no tratamento da depressão, mas as evidências teóricas reforçam e fortalecem muito essas possibilidades que, no futuro, poderão ser avaliadas como opção de tratamento.
Probióticos
Para a docente da UFMG, a ciência deverá reconhecer cada vez mais a importância da microbiota, embora ainda não exista um padrão microbiano ideal definido ou mesmo probióticos para cada condição de saúde e doença. Inclusive, já estão começando a chegar ao mercado cepas probióticas específicas que poderão auxiliar nos transtornos depressivos, e em alguns experimentos em que os cientistas induziram humor depressivo ou ansioso em animais de experimentação e deram probióticos com uma combinação específica, os animais melhoravam muito. Ao repetirem os estudos em humanos, também houve melhora dos níveis de ansiedade e depressão. Entretanto, não são todos os probióticos que poderão levar a esse resultado. “Essa área ainda é um universo aberto e, se tudo que está sendo investigado for confirmado de fato e encontrarmos meios de modular a microbiota, seja com probióticos, prebióticos, posbióticos ou com transplante de fezes ou de material genético, teremos uma nova medicina”, acredita.