O eixo cérebro-intestino e a saúde mental
Adenilde Bringel
Pesquisadores de várias partes do mundo tentam entender qual é o papel da microbiota intestinal para melhorar os sintomas de transtornos neuropsiquiátricos
Nos últimos anos, a ciência tem conseguido demonstrar que um intestino saudável impulsiona o bem-estar psicológico e pode ser um fator fundamental para evitar os transtornos psiquiátricos e neurológicos que atingem a população mundial, entre os quais depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, Parkinson e Alzheimer. Boa parte dos resultados desses estudos, desenvolvidos nos maiores centros de pesquisa médica do mundo, confirma a importância do eixo cérebro-intestino e sugere que a microbiota pode ser um gatilho para o desenvolvimento desses transtornos neuropsiquiátricos, por influenciar o sistema nervoso central, o desenvolvimento de células nervosas e a formação de circuitos de estresse, além de regular os processos cerebrais. Entretanto, os pesquisadores ainda precisam entender de que maneira a microbiota intestinal influencia a saúde mental, se poderia minimizar, controlar e até evitar essas enfermidades e, ainda, como o uso de determinadas cepas probióticas conseguiria oferecer uma opção alternativa de tratamento para esses transtornos.
Dois dos pesquisadores mais envolvidos com esses estudos são os médicos John F. Cryan e Ted Dinan, do APC Microbiome Institute da University College Cork (UCC), na Irlanda, que cunharam o termo psicobiótico, em 2013, e classificaram como ‘organismo vivo que, quando ingerido em quantidades adequadas, produz um benefício para a saúde em pacientes que sofrem de doença psiquiátrica’. Para os cientistas, essas bactérias probióticas seriam capazes de produzir e fornecer substâncias neuroativas, como ácido gama-aminobutírico e serotonina, que agem no eixo cérebro-intestino melhorando o estado mental dos pacientes. Esses efeitos seriam mediados através do nervo vago, da medula espinhal e por sistemas neuroendócrinos, e os benefícios podem estar relacionados às ações anti-inflamatórias de certas cepas probióticas e à capacidade de reduzirem a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
No livro ‘The Psychobiotic Revolution: Mood, Food and the New Science of the Gut-Brain Connection’, lançado em 2017 (National Geographic), os pesquisadores John F. Cryan e Ted Dinan explicam de que maneira os transtornos mentais, particularmente a depressão e a ansiedade, poderiam ser melhorados por meio de cuidados com a microbiota intestinal. Editado pelo jornalista científico Scott C. Anderson, o livro baseia-se em estudos e experiências dos dois médicos da UCC, cujas pesquisas são amplamente focadas no desenvolvimento de psicobióticos. “Vemos a inclusão da microbiota dentro do eixo de estresse como um desenvolvimento revolucionário e escrevemos o livro porque sentimos que havia muitos livros sobre o assunto para os cientistas, mas pouco para o público em geral. Sabemos que quase todos os fármacos psicotrópicos causam impacto na microbiota, como antidepressivos e antipsicóticos, e acreditamos que os psicobióticos poderão ser usados no futuro para tratar transtornos de depressão e ansiedade”, afirma o professor de Psiquiatria e do Centro de Farmacologia Alimentar da UCC, Ted Dinan. Para o pesquisador, o maior ganho causado, por exemplo, pela olanzapina – medicamento usado em pacientes com esquizofrenia, psicoses e transtorno bipolar – e por drogas relacionadas seja, provavelmente, mediado pela microbiota intestinal.
Pesquisas têm conseguido demonstrar que há uma alteração da composição da microbiota intestinal em pacientes com transtornos neuropsiquiátricos, quando comparados às pessoas saudáveis, e que as interações da microbiota realmente influenciam comportamentos depressivos. A hipótese é que, ao resgatar o balanço microbiano, seria possível contribuir para melhorar os sintomas dos transtornos mentais. “Estudos científicos mostram que quando se tem uma alteração da microbiota intestinal pode ocorrer alteração de humor. E, aparentemente, a microbiota tenta controlar o estímulo inflamatório que ocorre em pacientes com transtornos psiquiátricos como depressão, transtorno bipolar e até mesmo esquizofrenia”, detalha a professora doutora Alline Cristina de Campos, do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP). Para entender de que maneira a comunicação entre intestino e cérebro poderia influenciar na biologia da depressão, a pesquisadora desenvolveu o estudo ‘Absence of gut microbiota influences lipopolysaccharide-induced behavioral changes in mice’ durante o pós-doutorado na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), com supervisão do professor doutor Antônio Teixeira. O estudo começou em 2012 e foi publicado em 2016.
É consenso na literatura de que existe um componente inflamatório importante nos transtornos de humor, especialmente na depressão, e a professora buscava entender se a microbiota teria alguma influência nessa inflamação. Para investigar, utilizou modelo experimental de animais sem microbiota (germ-free) e com microbiota convencional com objetivo de avaliar alterações comportamentais após estímulo neuroinflamatório. “Os animais sem microbiota têm maior atividade do núcleo dorsal da rafe, o que corresponderia ao aumento da serotonina, neurotransmissor relacionado à depressão. A ideia é que, se um indivíduo tem uma microbiota desbalanceada ou se tem um tipo específico de bactéria que pode prejudicar a função cerebral, isso poderia contribuir com os sintomas da doença”, explica. Os animais receberam lipopolissacarídeo (LPS) e, após 24 horas, foram testados para comportamentos semelhantes à depressão (teste de natação forçada, teste de suspensão da cauda ou teste de preferência de sacarose).
Em seguida, foram analisados quanto a possíveis alterações na neuroplasticidade por meio de níveis de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF, do inglês Brain-derived neurotrophic factor), Fator de Crescimento Nervoso (NGF, do inglês Nerve growth factor), citocinas no córtex pré-frontal e hipocampo, expressão de Iba-1 (Allograft inflammatory factor) no hipocampo e marcador de atividade celular no núcleo dorsal. Nos camundongos convencionais, o LPS induziu comportamentos semelhantes à depressão, mas os mesmos efeitos não foram observados em camundongos germ-free, o que demonstra que estes apresentam uma resposta mais baixa ao efeito induzido por LPS. “Nossos resultados sugerem que as interações com a microbiota intestinal influenciam comportamentos depressivos, ativação do núcleo dorsal da rafe e ativação de mecanismos pró-inflamatórios dentro do hipocampo, o que foi correlacionado com alguns achados importantes relacionados à neurobiologia da depressão”, relata.
Potencial
Desde o ano 2000, o professor doutor Álvaro Cantini Nunes, do Departamento de Biologia Geral do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (ICB-UFMG), estuda substâncias adjuvantes para indução de inflamação no intestino para uso com vacinas orais de uso veterinário. Bactérias e leveduras se mostraram boas opções, porque suas paredes celulares eram reconhecidas por receptores nas células intestinais e produziam uma inflamação local e sistêmica. “Os estudos começaram com a prospecção de linhagens de bactérias láticas intestinais, orais e nasais, por serem reconhecidas como inócuas para o homem e os animais, e de mucosas de animais de criação de frangos, cães, porcos, bois e cavalos”, conta. Das centenas de microrganismos testados, a Weissella paramesenteroides linhagem WpK4, isolada da mucosa nasal de um leitão, foi a cepa mais promissora nos testes em laboratório e, assim, avaliada inicialmente em modelos animais de doenças infecciosas.
O professor lembra que a microbiota intestinal saudável tem sido associada com uma função normal do sistema nervoso central, com hormônios, neurotransmissores e fatores imunológicos produzidos no intestino, enviando sinais ao cérebro diretamente ou através de neurônios autônomos. “A disbiose, que é uma alteração patológica da composição da microbiota, e a inflamação da mucosa intestinal já foram associadas a diversas doenças mentais por alteração dessas moléculas sinalizadoras”, reforça. O pesquisador desenvolveu um estudo que avaliou o papel imunobiológico da Weissella paramesenteroides no eixo cérebro-intestino para regular a inflamação intestinal e no hipocampo, reduzir a permeabilidade intestinal e os comportamentos parecidos com ansiedade e depressão em modelos murinos de colite aguda (inflamação da mucosa intestinal do ceco) e estresse crônico. O estresse foi induzido nos animais por confinamento diário por duas horas em tubos plásticos de 50ml e a colite foi gerada pela substância química dextrana sulfato de sódio (DSS).
“Nosso interesse se deu pela observação de que o consumo deste probiótico produzia um bem-estar visível nos animais em diferentes modelos de doenças infecciosas virais, bacterianas e por parasitas, que realizamos para a caracterização do papel probiótico desta linhagem bacteriana”, informa. O cientista observou que a ingestão da bactéria melhorou a saúde dos camundongos com menor perda de peso e alteração de permeabilidade intestinal, assim como a aparência histopatológica do cólon. Em camundongos estressados, o consumo bacteriano foi associado a uma redução dos comportamentos relacionados com ansiedade e depressão. Em ambos os ensaios, o papel benéfico da W. paramesenteroides WpK4 foi associado com sua característica imunomoduladora, reduzindo as respostas inflamatórias locais e sistêmicas. Para o professor Álvaro Cantini Nunes, o achado mais significativo foi mostrar que a bactéria poderia ajudar nos tratamentos medicamentosos de maneira sinérgica. O grupo pretende finalizar a caracterização do efeito psicobiótico da cepa pela determinação do mecanismo de ação no intestino, principalmente pelas alterações do microbioma induzidas pelo consumo diário desse probiótico.
Transtornos neuropsiquiátricos são multifatoriais, dependem de características genéticas e ambientais e, em geral, os pacientes apresentam muitas vias fisiológicas alteradas. O tratamento padrão é realizado com uso de psicotrópicos, um grupo de substâncias químicas que atua sobre o sistema nervoso central afetando os processos mentais e alterando a percepção, as emoções e o comportamento. Apesar de serem eficazes, em geral essas medicações provocam efeitos colaterais como náuseas, vômitos, diarreia, tremores, ganho de peso, queda de cabelo, perda da coordenação motora e déficit de memória, que agravam ainda mais os prejuízos daqueles que já convivem com os transtornos. Embora considerem improvável que probióticos isolados possam tratar essas enfermidades, alguns cientistas desenvolvem estudos que visam associar o uso de cepas probióticas para melhorar a efetividade dos medicamentos. Entre as mais estudadas e que se mostraram mais efetivas nos estudos já realizados estão Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum e Bifidobacterium longum.
“O grande problema na depressão, por exemplo, é a aderência ao tratamento. Alguns antidepressivos demoram a ter efeito na maioria dos pacientes e, pior, agravam os sintomas ou causam sintomas adversos tão ruins quanto a própria doença. E fica difícil convencer o paciente de que precisa tomar o medicamento por um ou dois meses até que sinta os benefícios da terapêutica”, relata a professora Alline Cristina de Campos, da FMRP-USP, que investiga novos tratamentos para controlar ansiedade e depressão. Seu grupo procura identificar moléculas que possam ajudar a acelerar o efeito dos medicamentos – em especial os antidepressivos – e dentre esses estão probióticos e prebióticos, porque poderão ajudar as bactérias que já estão na microbiota a melhorar sua função. A docente conta que uma das propostas do projeto desenvolvido no pósdoutorado da UFMG, que não foi completado, era exatamente fornecer probióticos para os animais de laboratório com depressão induzida para avaliar se seria possível resgatar o estímulo inflamatório que altera o comportamento. Apesar de esse complemento do estudo não ter sido desenvolvido, outros experimentos de grupos independentes, inclusive fora do Brasil, demonstraram que essa ação é possível.
Para a cientista, o grande problema desses experimentos é controlar a alimentação do paciente. Por esse motivo, a maioria dos grupos no mundo faz estudos abertos não controlados por placebo, mas que sugerem um benefício com o tratamento de antidepressivos usando probióticos. “Não temos certeza, ainda, se seria melhor usar prebióticos ou probióticos, porque vai depender de como está a microbiota do indivíduo. Mas espero que, no futuro, seja possível fazer um exame do microbioma de cada paciente para saber qual é a melhor indicação, o que deverá beneficiar até mesmo o diagnóstico na Psiquiatria, que poderá evoluir no sentido de analisar como está o microbioma, avaliar a função cerebral, ver como estão as citocinas e os marcadores neuroimunes”, acentua. Com esse conjunto de informações será possível verificar se existem diferenças no grau de depressão e no tipo de transtorno de ansiedade, por exemplo, para tentar encontrar uma forma de tratar melhor esses pacientes.
O professor Álvaro Cantini Nunes concorda que os probióticos poderão ajudar a melhorar o bem-estar dos indivíduos afetados por esses transtornos psiquiátricos e, apesar de ser pouco provável que sejam usados como tratamento único, poderão ser úteis como terapia auxiliar às drogas utilizadas atualmente, diminuindo os efeitos colaterais que muitas produzem devido ao consumo crônico durante anos, principalmente os efeitos inflamatórios no intestino e no cérebro. Além disso, exercício físico regular e hábitos de vida saudáveis podem contribuir para influenciar positivamente nos tratamentos. “Como são transtornos psiquiátricos multifatoriais, os medicamentos visam tratar os problemas intrínsecos oriundos das peculiaridades genéticas de cada indivíduo, enquanto dietas e exercícios físicos visam tratar a outra variável destes transtornos, o ambiente. Logo, corpo são e microbiota sã só podem ter efeitos psicológicos benéficos”, acredita. Para o cientista do ICB-UFMG, os probióticos considerados mais promissores para a saúde mental são as cepas bacterianas ou de leveduras que diminuam a inflamação local no intestino e a inflamação sistêmica no sistema nervoso central, interagindo com a microbiota presente nos pacientes, favorecendo uma composição saudável e, consequentemente, reduzindo a presença dos microrganismos patobiontes – bactérias comensais que, em determinadas situações, podem causar danos ao hospedeiro.
Novos paradigmas no tratamento psiquiátrico
A pesquisadora Alline Cristina de Campos acredita que as descobertas sobre o eixo cérebro-intestino-microbiota deverão mudar, nos próximos anos, os paradigmas na Medicina e no tratamento psiquiátrico, uma vez que quase todos os dias há novos estudos bem conduzidos sobre esse assunto. “Quando encontramos um novo paradigma, refinamos a maneira de estudá-lo. Antes, achávamos que era todo o microbioma; hoje, sabemos mais ou menos quais são as bactérias que trazem esses benefícios e melhoram a comunicação intestino-cérebro”, detalha. Também está demonstrado que é o nervo vago que faz parte dessa comunicação, que envolve inclusive neurotransmissores cerebrais, e que fatores que melhoram a comunicação dos neurônios também são influenciados pela microbiota.
Um bom exemplo é a neurotrofina derivada do cérebro (DNF), chamada de ‘alimento para os neurônios’. Segundo a professora, dependendo da composição da microbiota o cérebro vai produzir mais ou menos DNF e, curiosamente, em pacientes com depressão a DNF está reduzida. Os próprios antidepressivos modificam a microbiota e há uma soma de fatores levando a crer que essa comunicação do eixo cérebro-intestino-microbiota, definitivamente, faz parte do mecanismo dos transtornos psiquiátricos. Outro fator muito importante no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos é o estresse, que também altera a função do intestino e a microbiota. “Se altera a microbiota e é fator de risco para transtorno psiquiátrico, ao conseguirmos contrabalancear o estresse junto com a microbiota poderíamos encontrar até mesmo uma maneira de prevenir esses transtornos”, acredita. Até mesmo a alimentação de cada indivíduo ou de cada família pode influenciar na composição da microbiota, assim como a genética e o ambiente.
A cientista considera inadequado o termo psicobiótico, uma vez que os probióticos não conseguiriam reverter o quadro psiquiátrico porque são transtornos muito complexos e, provavelmente, não agirão somente no eixo cerebral, mas trarão uma série de outros benefícios. “As bactérias do intestino produzem ácidos poli-insaturados que beneficiam o funcionamento do cérebro, mas também beneficiam o sistema cardiovascular. Quando usamos o termo psicobiótico estamos restringindo para uma ação que, na verdade, pode representar muito mais. É um campo vasto de conhecimento a ser explorado e ainda há muito a ser conhecido sobre a microbiota”, argumenta. O grupo da FMRP-USP também tem conseguido demonstrar que o canabidiol nos modelos experimentais, associado com antidepressivos – como o escitalopram, que é um dos mais prescritos – acelera a ação do medicamento em razão de uma melhoria da função do córtex pré-frontal. A explicação é que os ácidos poli-insaturados produzidos no intestino também podem evidenciar a sinalização de um sistema chamado endocanabinoide, fundamental para o controle das emoções e da função do cérebro quando existe um desafio – que pode ser, inclusive, um transtorno mental. Os pesquisadores ainda não têm dados concretos, mas há indícios de que o próprio canabidiol poderia melhorar a microbiota e ajudar o antidepressivo a modificar a função cerebral, principalmente em função dessa produção de ácidos poli-insaturados.