Nanotecnologia como apoio da saúde
Diversas aplicações potencializam diagnósticos e tratamentos terapêuticos mais eficientes, especialmente contra vários tipos de câncer
Área multidisciplinar das ciências aplicadas que estuda a compreensão, o controle e a manipulação da matéria em escalas molecular, atômica ou macromolecular com dimensões nanométricas (1 nanômetro é 1 bilhão de vezes menor que 1 metro), a nanotecnologia está presente em vários setores da indústria e do conhecimento científico, incluindo a Medicina. Dentre as várias aplicações, aquelas relacionadas com as Ciências Biomédicas são as que apresentam maior potencial para produzir impacto direto na vida dos seres humanos, por possibilitarem a criação e transformação de uma grande variedade de produtos e serviços para a prática clínica e a saúde pública. Na Medicina, a nanotecnologia tem sido aplicada para otimizar processos terapêuticos, com destaque para a liberação controlada e direcionada de medicamentos em nanopartículas funcionais – sejam quimioterápicos, antibióticos, antibactericidas ou anti-inflamatórios –; smart drug delivery, que localiza a célula-alvo, direcionando e controlando a distribuição de nanofármacos no organismo e reduzindo, principalmente, os efeitos colaterais; além de biossensores de diagnóstico, terapias inovadoras e tecnologias de prevenção, incluindo o desenvolvimento de vacinas.
“Nessa interface de nanotecnologia aplicada na Medicina, a ideia é utilizar o controle que temos de nanomateriais, a exemplo das nanopartículas metálicas (ouro, prata, platina e outras), de polímeros e de cerâmica, nanotubos de carbono e grafenos, entre outros, e juntá-los a outra classe de biomoléculas como enzimas, anticorpos, proteínas, células inteiras ou componentes de células, resultando em novas possibilidades diagnósticas e terapêuticas de combate a agentes nocivos”, destaca o professor doutor Valtencir Zucolotto, vice-chefe do Departamento de Física e Ciência dos Materiais do Instituto de Física da Universidade de São Paulo (IFSC-USP) – campus São Carlos, e coordenador do Instituto de Estudos Avançados (IEA) da USP São Carlos.
A área também envolve inúmeros estudos e aplicações voltados para a Medicina diagnóstica por meio do desenvolvimento de biossensores, que são dispositivos para detecção de várias substâncias (ureia, glicose, dopamina, anticorpos e vírus, entre outros) com baixo custo, para serem utilizados no conceito de point-of-care pelo próprio paciente ou em laboratório. “Composto por três elementos, um biológico sensível, o detector ou transdutor e um aparelho de leitura, as propriedades principais dos biossensores são especificidade e sensibilidade”, analisa o professor doutor Emerson Rodrigues de Camargo, chefe do Departamento de Química da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e pesquisador do Centro de Desenvolvimento de Materiais Funcionais (CDFM-CEPID), sediado na Instituição. A capacidade de detectar biomoléculas associadas a doenças, tais como ácidos nucleicos, proteínas, patógenos, metabólitos específicos e células, incluindo as tumorais, também é essencial para a investigação biomédica que envolve a descoberta e o desenvolvimento de fármacos.
O professor da UFSCar acentua que o avanço da Nanomedicina está atrelado com as propriedades dos nanomateriais que permitem aplicações em diagnósticos e terapias. “Agentes terapêuticos podem ser encapsulados, ligados ou absorvidos sobre os nanomateriais, resultando nos chamados sistemas teranósticos (leia mais na página 6). Tais abordagens podem resolver questões de solubilidade e biodispersão de muitos ativos. Desta forma, métodos cada vez mais eficientes têm sido desenvolvidos para a produção de nanomateriais com elevado controle dos seus parâmetros físico-químicos”, avalia. Além de potencializar diagnóstico e tratamento nas mais diversas áreas, inclusive na Odontologia com o uso de nanopartículas sintéticas, a nanotecnologia pode possibilitar avanços importantes no desenvolvimento de equipamentos médicos. Um exemplo é a inserção de nanopartículas de prata e óxido de zinco para a produção de bisturis, seringas, linha têxtil e equipamentos hospitalares. Os especialistas afirmam que, embora demande uma série de estudos em relação à sua aplicação ética e segura, ao controle de toxicidade no corpo humano e no ambiente, e a investimentos significativos em pesquisa, certamente a nanotecnologia aplicada à área da saúde é altamente promissora e com potencial transformador.
Grande ajuda na luta contra o SARS-CoV-2
Renomadas instituições brasileiras têm trabalhado em uma pesquisa colaborativa para o desenvolvimento de um kit de diagnóstico, a partir de anticorpos extraídos de animais, que detecta o coronavírus em até cinco minutos. Segundo a professora doutora Célia Machado Ronconi, coordenadora do Laboratório de Química Supramolecular e Nanotecnologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) e docente do Instituto de Química da Instituição, o objetivo é fornecer, através da experiência de cada área envolvida, a demanda por métodos de detecção rápida do vírus utilizando anticorpos de cavalos, coelhos e camundongos para a criação do kit por meio de nanotecnologia. “Inicialmente, fizemos testes com a proteína S (Spike) do coronavírus, que entra nas células humanas e é alvo dos anticorpos produzidos pelo sistema imunológico após a contaminação. Os animais não desenvolvem a doença, mas produzem um soro rico em anticorpos que são capazes de reconhecer e se conectar a diferentes partes da proteína S”, detalha.
A equipe da UFF purificou os anticorpos e acoplou em nanopartículas de ouro para gerar biossensores responsáveis por analisar e quantificar o componente biológico. A pesquisa está na etapa de validação do método para buscar aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). “Caso seja aprovado, cada teste custará aproximadamente R$ 5 para ser fabricado, o que provavelmente viabilizará a distribuição no Sistema Único de Saúde (SUS)”, destaca a professora. Os resultados trazem novas perspectivas para a pesquisa científica em toda área da saúde podendo, futuramente, ser testado para identificar a presença de outros vírus, como H1N1, zika, dengue e HIV. Além disso, essa metodologia pode ser usada para acoplar anticorpos específicos para imunoterapia nos tratamentos de câncer.
O professor doutor Andris Bakuzis, pesquisador e docente do Instituto de Física da Universidade Federal de Goiás (UFG), destaca a importante contribuição da nanotecnologia na prevenção ao coronavírus. Duas das principais vacinas licenciadas para uso humano, desenvolvidas pelas farmacêuticas Pfizer/BioNTech e Moderna, utilizaram nanopartículas lipídicas para capturar, estabilizar e transportar moléculas de mRNA produzidas em laboratório. “Essas nanopartículas, ao serem injetadas no organismo, são internalizadas por células do sistema imune. Dentro da célula, os RNA mensageiros são liberados, induzindo-as a produzirem partes da proteína Spike, que são transportadas para a superfície das células desencadeando um processo de defesa. Basicamente, o sistema imunológico cria uma espécie de ‘impressão digital’ e, quando entra em contato com o vírus, o reconhece imediatamente como algo perigoso e, a partir daí, desenvolve a imunidade”, explica. Como o RNA é muito instável, degradando-se com maior facilidade, os cientistas introduziram uma versão sintética de parte do RNA do vírus em uma nanocápsula lipídica, impedindo a instabilidade em longo prazo e garantindo maior eficiência às vacinas.
Uma forte aliada para tratamento do câncer
Na prática oncológica, muitas vezes, os tratamentos precisam ser interrompidos devido à toxicidade associada às drogas pois, além de atacarem os tecidos tumorais, atingem os tecidos saudáveis. Com o advento da nanotecnologia, pesquisadores em todo o mundo têm trabalhado pela efetividade dos quimioterápicos já existentes, porém, melhorando a forma de entrega desses fármacos no organismo, potencializando a resposta direcionada ao alvo e reduzindo os efeitos colaterais. Com foco em um modelo de câncer de mama bastante agressivo, que produz metástase principalmente no pulmão, um grupo de pesquisadores coordenado pelo professor doutor João Paulo Figueiró Longo, docente nas áreas de Nanobiotecnologia e Nanomedicina da Universidade de Brasília (UnB), tem utilizado a nanotecnologia como ferramenta para reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia e prevenir a possibilidade de metástases. “Pesquisando um modelo de câncer de mama observamos, em diversos estudos, que era possível reduzir efeitos colaterais e reverter a instalação dessas metástases utilizando quimioterápicos carreados com nanopartículas. Em um deles, através de nanopartículas lipídicas sólidas carreadas com docetaxel – uma molécula semissintética clinicamente utilizada em vários tipos de câncer, principalmente mama –, conseguimos boa resposta nos estudos pré-clínicos em animais, prevenindo o crescimento tumoral e a metástase pulmonar em células de carcinoma mamário murino 4T1”, relata.
No decorrer desse e de outros estudos do grupo, uma descoberta demonstrou o potencial das nanopartículas para produzir uma vacina contra o câncer de mama. Segundo o professor, a maior parte dos tumores consegue induzir biologicamente uma imunossupressão nos pacientes. Isso ocorre porque, em teoria, o sistema imunológico vai tentar destruir as células malignas assim que surgem. Entretanto, essas células tumorais crescem rápida e desordenadamente, suprimindo a ação do sistema imunológico. “Nas nossas pesquisas descobrimos que, a depender do tratamento realizado com as nanopartículas, essas células tumorais morrem e avisam o sistema imunológico o que está acontecendo, criando uma oportunidade para identificar que existe uma célula atípica naquela região. Assim, quando há essa falha de proteção imunológica do tumor, o sistema imunológico recupera suas atividades e consegue atuar para combater as células tumorais que estão tentando se proliferar”, detalha o pesquisador.
Com esse achado, o grupo da UnB tem trabalhado em um projeto que viabilize o processo de desenvolvimento de uma vacina antitumoral mais efetiva. O grupo já possui alguns dados preliminares que identificam a redução significativa na instalação de tumores em metástase nos animais que receberam doses da vacina antitumoral. Neste momento, os esforços se concentram nas evidências para corroborar a eficácia dos achados trabalhando em três frentes de modelos animais: com a redução dos efeitos colaterais da quimioterapia, na prevenção de metástase e na vacina antitumoral exclusivamente para câncer de mama para que, posteriormente, possam ser testados em estudos clínicos.
Pesquisadores do grupo da professora doutora Cátia Ornelas, do Departamento de Química Orgânica do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), têm desenvolvido vários nanomateriais para aplicações em Nanomedicina, como nanopartículas de açúcar, de ouro, poliméricas, nano-hidrogéis (nanogotas de geleia) e dendrímeros. “As nanopartículas de açúcar têm sido estudadas no grupo como carregador de vários tipos de fármacos anticâncer com resultados muito promissores em testes in vitro e in vivo”, afirma. Outro tipo de nanomaterial que tem se mostrado muito promissor para tratamento de câncer são os nano-hidrogéis: nanogotas compostas por 95% de água que podem ser injetadas na corrente sanguínea, que as conduz até aos tecidos tumorais. A formulação simples e versátil do nano-hidrogel permitiu encapsular três fármacos anticâncer simultaneamente. Para o combate a células de câncer de mama, a eficiência do coquetel se mostrou 10 vezes maior do que o fármaco usado atualmente, resultado muito importante para o combate dos casos mais avançados, em que as células são mais resistentes aos fármacos.
Nanomáquina
O grupo da professora Célia Machado Ronconi, da UFF, e colaboradores de instituições de ensino e pesquisa brasileiras desenvolveram uma nanomáquina composta por reservatório de fármacos com tampa capaz de combater células cancerosas. A máquina funciona respondendo a mudanças na acidez do meio no qual se encontra: quando o pH é similar ao do meio fisiológico saudável, a tampa permanece fechada impedindo a saída do fármaco; quando o pH é mais ácido, como ocorre no entorno de células cancerosas, a tampa se abre e o fármaco é liberado. “Nos testes in vitro, a nanomáquina carregada com doxorrubicina – conhecida droga quimioterápica – demonstrou ser mais eficaz do que o fármaco puro na eliminação de células de câncer de mama da linhagem MCF-7, destruindo 92% delas em um período de 48 horas”, ressalta. Com resultados promissores, a próxima etapa inclui novos testes com a nanomáquina carregada com o fármaco em outras linhagens de células de câncer de mama. O artigo foi publicado em 2020 no Journal of Materials Chemistry.
Novo passo para a medicina individualizada
Outra importante abordagem da nanotecnologia são os sistemas teranósticos, uma plataforma integrada multifuncional que utiliza a nanociência em aplicações diagnósticas e terapêuticas para formar um único agente capaz de individualizar o tratamento para doenças – especificamente o câncer –, assim como subtipos e perfis genéticos específicos de cada paciente. Segundo o professor Emerson Rodrigues de Camargo, da UFSCar, além de diagnosticar doenças e aplicar terapias em alvos específicos, tais sistemas permitem o monitoramento de respostas imunes. “Esse é um passo significativo para a Medicina personalizada já que a vigilância, em tempo real, principalmente com a distribuição de fármacos, ajudará os médicos a avaliarem tipo e dose ideais para cada paciente evitando, por exemplo, sobredosagem que poderia resultar em efeitos colaterais prejudiciais”, avalia. Atualmente, grandes grupos de pesquisa têm buscado sistemas que, por meio de uma mesma nanopartícula, possam detectar tumores de forma muito mais rápida, sem efeitos secundários e sem a toxicidade apresentada pelos atuais procedimentos rádio e quimioterápicos.
Com mínima toxicidade, o uso de materiais teranósticos tem gerado grande expectativa para futuras aplicações. Recentemente, uma pesquisa liderada pelo professor Andris Bakuzis, no Instituto de Física da UFG, produziu um nanocarreador trimodal capaz de gerar e monitorar calor em tempo real durante a terapia térmica contra o câncer, através da aplicação por hipertermia magnética, terapia fototérmica e nanotermometria luminescente em uma única nanoplataforma. O artigo foi publicado em 2021 na ACS Applied Nano Materials. O pesquisador explica que o nanocarreador funcional, com tamanho de 100 nanômetros (muito menor que a espessura de um fio de cabelo), contém nanopartículas magnéticas à base de óxido de ferro dopado com zinco e manganês imersas em uma matriz de sílica, que contém íons de neodímio no seu interior. A nanoestrutura foi desenvolvida para a aplicação de hipertermia magnética (HM), um tratamento oncológico que usa o calor para destruir as células-alvo do câncer. “O calor na HM é gerado pelas nanopartículas magnéticas quando submetidas à ação de campo magnético alternado, técnica interessante por possibilitar aplicações mais profundas no corpo do paciente”, detalha.
Essa nova nanoestrutura também apresentou efeito interessante em terapia fototérmica, com calor gerado pela interação das nanopartículas com laser, assim como potencial para monitoramento da entrega de calor de forma não invasiva através de nanotermometria luminescente. “Ao desenvolver uma nova partícula com potencial para ser usada como um termômetro que monitora entrega de calor, certamente aumentamos a eficiência desse tratamento específico”, reforça o professor Andris Bakuzis. As pesquisas indicam, ainda, que o tratamento pode ativar o sistema imune do paciente, levando a um efeito semelhante ao da vacinação – denominado in situ vaccination. Atualmente, os estudos estão concentrados para entender como ativar a resposta imunológica por meio do controle dessa temperatura e de que forma um tratamento local pode fortalecer o sistema imunológico, permitindo o reconhecimento de células tumorais.
O uso de nanomateriais capazes de diagnosticar e tratar de forma direcionada o câncer também foi a temática de dois artigos publicados pelo Grupo de Nanomedicina e Nanotoxicologia do Instituto de Física da USP (GNano), liderados pelo professor Valtencir Zucolotto. O primeiro estudo, intitulado ‘Near Infrared Phoactive Theragnostic Gold Nanoflowers for Photoacoustic Imaging and Hyperthermia’, relata o desenvolvimento de uma nanoestrutura de ouro com o formato de flor.
O imageamento das nanoestruturas foi feito por espectroscopia fotoacústica (para diagnóstico) e a fase terapêutica foi realizada com a absorção da luz infravermelha pela nanopartícula – uma ‘nanoflor’ –, que aquece e dissipa o calor, matando sequencialmente as células tumorais nas quais estão localizadas. Já o trabalho ‘Doped Plasmonic Zinc Oxide Nanoparticles with Near-Infrared Absorption for Antitumor Activity’ utiliza uma nanopartícula de óxido de zinco modificada com propriedades optoeletrônicas aprimoradas, incluindo absorção na região do infravermelho próximo, e que pode ser utilizada como um nanocarreador de fármacos em uma plataforma teranóstica. As nanopartículas de óxido de zinco também possuem atividade antibacteriana. Assim, podem ser uma alternativa ao uso de medicamentos convencionais com produção mais barata e em larga escala.
Nanomateriais contra as superbactérias
Estimativas indicam que, até 2050, a principal causa de morte no mundo será em decorrência de infecções por bactérias multirresistentes aos antibióticos e a nanotecnologia vem se destacando como importante ferramenta para melhorar sistemas de entrega de fármacos, aumentando a biodisponibilidade das drogas ao seu alvo e ampliando a eficácia nos tratamentos. Para auxiliar neste caminho, pesquisadores da Unicamp criaram um sistema de nanopartículas de polissacarídeos (açúcar) que pode encapsular tanto nanopartículas de prata quanto antibióticos convencionais. Essa combinação promete enganar os sistemas de defesa das bactérias e evitar o desenvolvimento de multirresistência.
A professora Cátia Ornelas explica que o antibiótico desempenha seu mecanismo de atuação que, somado à ação bactericida da nanopartícula de prata – responsável por causar danos nas membranas externas das bactérias, tornando-as vulneráveis a agentes externos –, impedirá que as bactérias produzam energia necessária para a sua sobrevivência (ATP). Isso resultará na interrupção de replicação de DNA, inviabilizando a multiplicação. “O fato de o nanomaterial ser biocompatível diminui quaisquer possíveis efeitos secundários dos antibióticos”, acentua.
A docente ressalta que a pesquisa é inovadora, pois o grupo fez nanotecnologia dentro de nanotecnologia. “Dentro das nanopartículas de açúcar de 100 nanômetros produzimos nanopartículas de prata de cinco nanômetros. Quando combinadas em um mesmo ‘pacote’ desencadeiam uma ação mais devastadora sobre as bactérias, não permitindo que desenvolvam resistência tão facilmente”, detalha. Ainda na fase de testes pré-clínicos, mas com resultados muito promissores, os próximos passos da pesquisa incluem a publicação do artigo com os resultados e, paralelamente, a testagem dessa tecnologia em outras combinações de antibióticos contra vários tipos de bactérias. As formulações mais promissoras in vitro deverão avançar para estudos em animais.
Uma revolução na área farmacêutica
A aplicação da nanotecnologia em fármacos tem favorecido a produção de novos medicamentos com características terapêuticas e toxicológicas próprias. Embora boa parte dos registros seja para tratamentos oncológicos, o desenvolvimento de nanomedicamentos tem grande potencial de atuação para qualquer doença. Inúmeros trabalhos científicos descrevem os benefícios da nanotecnologia para novas formulações farmacêuticas que favorecem a otimização de produtos e permitem uma maior especificidade e/ou seletividade das interações fármaco-receptor, com medicamentos mais seguros, eficazes, com menores efeitos colaterais e aplicações menos invasivas. Ao fornecer sistemas inteligentes de entrega – smart drug delivery – favorecem melhor resposta aos tratamentos.
Nanomedicamentos são sistemas muito pequenos contendo a substância ativa veiculada em carreador nanoestruturado para tratamento de determinada doença. A combinação de ativos moleculares ou biológicos em nanoescala possibilita, além de terapias alvo-específicas com baixa toxicidade, melhorar técnicas de diagnóstico, imagem e biomarcadores. “A combinação desses sistemas pode aumentar a eficiência terapêutica se comparado ao fármaco utilizado sozinho”, avalia a professora doutora Irene Clemes Kulkamp Guerreiro, docente da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Os atributos dos nanomedicamentos se diferem substancialmente dos medicamentos tradicionais devido à maior área de superfície e efeitos quânticos. E a partícula com tamanho reduzido passa a ter uma maior área superficial, o que pode fazer com que fique mais reativa.
O grande diferencial para garantir os resultados está na nanopartícula utilizada na incorporação dos ingredientes ativos, que podem ser lábeis ou biopersistentes. Os lábeis são compostos por moléculas orgânicas que encapsulam outras substâncias com propriedade de se degradarem e retomarem as características originais das moléculas. Já os persistentes são formados por materiais inorgânicos, geralmente puros, como metálicos (nanoprata), óxidos (nanodióxido de zinco ou titânio) e derivados de carbono, capazes de persistir no ambiente e no organismo sem perder as propriedades da nanoescala. “A maior tendência de uso e a que apresenta mais segurança são as nanopartículas lábeis, por exemplo, lipossomas, nanocápsulas, nanoesferas e nanoemulsões; as poliméricas e as lipídicas. O que muda é a aplicação da tecnologia para incorporar o ingrediente ativo e obter um sistema de liberação modificado”, descreve a professora. O uso de nanomedicamentos traz outros inúmeros benefícios, como liberação controlada e seletividade em relação ao alvo biológico; melhora da estabilidade e absorção, evitando degradação do fármaco; diminuição de dose e toxicidade, bem como redução de efeitos colaterais. Além disso, podem ser usados como sistemas teranósticos, possibilitando o diagnóstico e o tratamento da doença de forma concomitante.
Com objetivo de contornar alguns problemas relacionados à toxicidade de um fármaco ou às condições fisiológicas, os sistemas de drug delivery podem ser associados às moléculas de interesse, funcionando como um veículo que favorece a liberação do fármaco de forma gradativa e segura, com efeitos adversos mínimos. A nanotecnologia também é aplicada para melhorar os efeitos de medicamentos já comercializados em grande escala. “Nosso grupo trabalha para obtenção de novas formas farmacêuticas e estabilização de medicamentos para administração pediátrica”, relata a docente. Uma das pesquisas é com Omeprazol, usado para tratar distúrbios associados à hipersecreção gástrica. O foco é desenvolver nanopartículas carreadas do medicamento visando a obtenção de uma farmacêutica líquida de uso oral para tratamento de crianças. Outro estudo mostra a possibilidade de mascaramento de sabor de fármacos para administração pediátrica com o desenvolvimento de formas farmacêuticas nanoestruturadas do antiviral Saquinavir.