Como o microbioma interfere na dermatite atópica
Cientistas buscam desvendar a inter-relação entre os microrganismos da pele
e do intestino para o surgimento e o agravamento desta condição
Adenilde Bringel
Evidências sugerem que a microbiota intestinal desempenha um papel importante na patogênese da dermatite atópica (DA). De acordo com alguns estudos, o microbioma da pele é um componente chave da patogênese da doença, e a pele de indivíduos com DA é caracterizada por disbiose microbiana e redução da diversidade de microrganismos. Além disso, a dermatite atópica tem por característica uma super-representação de Staphylococcus aureus patogênico (S. aureus) bactéria que prolifera e libera substâncias tóxicas na pele, causando infecção secundária e mais inflamação e coceira. Estudos recentes relatam, ainda, que vários microrganismos poderiam modular a resposta do hospedeiro por meio da comunicação com queratinócitos, células imunes especializadas e adipócitos para melhorar a saúde da pele e a função de barreira. Além disso, alguns resultados sugerem que o microbioma intestinal também está relacionado à dermatite atópica por meio do eixo intestino-pele – uma comunicação direta entre órgãos de barreira como pele, pulmão e intestino.
Por causa dessa conexão bidirecional entre o microbioma intestinal e o microbioma da pele, um desequilíbrio no microambiente intestinal poderia levar a uma inflamação sistêmica, agravando ou contribuindo para algumas condições de pele. No artigo científico ‘Gut-skin axis: current knowledge of the interrelationship between microbial dysbiosis and skin conditions’, publicado em 2021, pesquisadores da Ghent University, na Bélgica, afirmam que essa comunicação se dá por meio de mediadores inflamatórios, hormônios e neurotransmissores produzidos ou influenciados pela microbiota. Para os autores, o microbioma humano desempenha um papel importante em uma ampla variedade de distúrbios de pele. “Não só o microbioma da pele é alterado, mas muitas doenças de pele também são acompanhadas por um microbioma intestinal alterado”, relatam.
O microbioma é um regulador chave para o sistema imunológico porque visa manter a homeostase, comunicando-se com tecidos e órgãos de maneira bidirecional. Portanto, a disbiose no microbioma da pele e/ou no microbioma intestinal estaria associada a uma resposta imune alterada, promovendo o desenvolvimento de doenças de pele como dermatite atópica, psoríase, acne vulgar e até câncer de pele. “Com a barreira alterada em disbiose na DA, a pele fica muito seca e isso aumenta o risco de infecção ou mesmo de a inflamação ficar muito severa. E esses efeitos do agravamento da inflamação também estão ligados à disbiose das bactérias na pele e no intestino”, acentua o professor doutor Sabri Saeed Sanabani, pesquisador do Laboratório de Investigação Médica em Dermatologia e Imunodeficiência (LIM-56/03) do Instituto de Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
O professor coordenou uma ampla revisão científica sobre dermatite atópica e microbioma que envolveu pesquisadores do LIM-56/03-FMUSP, do Programa de Medicina Translacional do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e do Instituto Butantan. O objetivo era elucidar as interações entre sistema imunológico, genes de suscetibilidade, fatores epigenéticos e o microbioma intestinal no desenvolvimento da doença. O estudo ‘The interaction between the host genome, epigenome, and the gut-skin axis microbiome in atopic dermatitis’ confirma que a dermatite atópica é uma doença complexa que envolve epigenética, genética e o componente ambiental.
“Queríamos saber quais resultados recentes já foram descritos em estudos para entender quais são os gaps que precisam ser abordados em novas pesquisas”, descreve o professor Sabri Saeed Sanabani. Os achados da investigação científica confirmam a hipótese de que a disbiose da microbiota, tanto da pele quanto do intestino, pode contribuir para a patogênese da DA. No entanto, a doença também envolve interações complexas entre o sistema imunológico e fatores ambientais, como a disfunção da barreira cutânea. “Esse desbalanceamento microbiano agrava os sintomas e aumenta a inflamação. Estudos de associação de todo o genoma (GWAS) já identificaram alelos de risco de DA, ou seja, formas alternativas que aumentam a probabilidade de um indivíduo desenvolver essa condição”, acentua o professor. Dentre os exemplos de fatores ambientais estão alérgenos, irritantes, poluição e exposição microbiana.
Estrutura do microbioma
Além disso, alguns estudos relatam alterações na estrutura do microbioma intestinal em pacientes com DA em comparação com indivíduos controle, caracterizadas pelo aumento da abundância de Clostridium difficile e diminuição da abundância de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como Bifidobacterium. O professor Sabri Saeed Sanabani explica que os AGCC desempenham um papel crítico na manutenção da saúde, e a redução da produção desses metabólitos pode levar à inflamação intestinal em pacientes com dermatite atópica. “Ainda são desconhecidos os mecanismos específicos pelos quais as bactérias disbióticas e seus metabólitos interagem com o genoma e o epigenoma do hospedeiro para causar autoimunidade na dermatite atópica. Mas é consenso que esse desbalanceamento agrava os sintomas e aumenta a inflamação”, acrescenta.
Busca por respostas
Os autores do artigo ‘Skin microbiome of atopic dermatitis’, publicado em 2022, afirmam que o microbioma da pele em indivíduos saudáveis é geralmente estável ao longo do tempo, mas pacientes com DA exibem forte disbiose, especialmente durante surtos. “As complexas relações entre os microrganismos dentro dos consórcios do microbioma da pele incluem várias espécies, como cepas de Staphylococcus, Roseomonas e Cutibacterium, que podem inibir S. aureus e são potenciais probióticos para a pele com DA”, sinalizam. Assim, se a disbiose for corrigida poderá haver melhora do quadro, de acordo com alguns trabalhos experimentais.
Para encontrar respostas para dúvidas sobre o tema, o grupo do LIM-FMUSP quer fazer um estudo conjunto sobre microbiota e epigenética para ver como influenciam na dermatite atópica. Os estudos avaliados na revisão científica do grupo mostraram que o uso de probióticos poderia ajudar na dermatite atópica, especialmente se ofertados precocemente para as crianças – porque ainda estão em processo de colonização de algumas espécies bacterianas. “Existem algumas bactérias, especialmente aquelas que são benéficas como lactobacilos e bifidobactérias, que produzem metabólitos importantes para melhorar a integridade das barreiras e reduzir a inflamação. Esse tipo de probiótico pode ajudar bastante na DA e na saúde em geral”, ressalta o professor Sabri Saeed Sanabani.
Estudo de caso com probióticos tem bom resultado
Os probióticos têm sido intensamente estudados por beneficiar a saúde intestinal, uma vez que modulam a microbiota do intestino e o estado imunológico, melhorando a barreira intestinal. No entanto, devido à ampla conexão do intestino com outros órgãos e sistemas, essas investigações vêm mostrando que os benefícios vão além desse órgão e podem melhorar inúmeras condições, a exemplo de doenças metabólicas e cardiovasculares, dentre várias outras. Esses microrganismos vivos estimulam as citocinas Th1, inibindo a produção das citocinas pró-inflamatórias que impulsionam a imunidade celular contra patógenos intracelulares, como vírus e bactérias, e suprimem a resposta imune Th2 mediada por linfócitos T helper 2 (CD4+). No caso da pele, esses efeitos benéficos dos probióticos seriam responsáveis pela redução do fenômeno alérgico e da gravidade da DA.
Em 2017, a dermatologista Michelle Lise, do Centro Clínico da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), atendeu uma criança com dermatite atópica grave e resistente aos tratamentos convencionais. A menina de 18 meses tinha histórico prévio de DA clássica com queilite ocasional, assim como alergia alimentar e alergia em membros da família. Além disso, o pai relatou episódios de sibilos e rinorreia iniciados oito meses antes, após internação por bronquiolite relacionada ao adenovírus. “Os pais já tinham consultado vários dermatologistas e estavam usando emoliente após o banho e creme de mometasona duas vezes ao dia nas lesões. Entretanto, a menina sofria com coceira intensa e tinha a pele constantemente inflamada”, relata a médica Michelle Lise. O exame físico também revelou xerose, prega de Dennie-Morgan e áreas de eritema e liquenificação nas fossas antecubitais, abdômen e pernas.
A dermatologista lembra que a microbiota intestinal participa diretamente do equilíbrio imunológico. No entanto, quando esse equilíbrio se perde, o organismo reage produzindo substâncias inflamatórias – o que pode prejudicar doenças de pele. Assim, decidiu fazer um estudo de caso para avaliar se os probióticos poderiam melhorar a dermatite na criança. Na intervenção com probióticos foram usadas cepas de Bifidobacterium lactis HN019, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus rhamnosus HN001 e Lactobacillus paracasei LPC-37 uma vez ao dia, mantendo o uso de mometasona uma vez ao dia e hidratante após o banho. “Introduzimos os probióticos e passamos a monitorar a evolução de perto, com avaliações clínicas regulares e escores de gravidade padronizados”, descreve.
A paciente retornou após duas semanas e o exame físico não revelou áreas de eritema. “A resposta foi muito positiva. Houve redução importante das lesões e da coceira, e a qualidade do sono e bem-estar da criança melhoraram. A pele cicatrizou mais rapidamente e a necessidade de medicamentos diminuiu. Este caso abriu caminho para pensarmos além do tratamento tradicional, embora saibamos que cada paciente é único”, afirma a médica. A paciente permanece em acompanhamento utilizando probióticos e mantendo a melhora clínica. Embora seja um caso isolado, a melhora da criança chamou atenção e reforçou quanto o equilíbrio da microbiota pode influenciar a inflamação e a resposta imunológica. Ademais, o resultado reforçou a evidência de que cuidar da microbiota pode ser uma estratégia valiosa, especialmente em casos resistentes. O artigo ‘Use of probiotics in atopic dermatitis’ foi publicado em 2018 na Revista da Associação Médica Brasileira.
Estudo investigou uso de probióticos em crianças
Para testar o efeito de cepas probióticas na DA, a dermatologista Flavia Alvim Sant’Anna Addor desenvolveu um estudo clínico com 56 pacientes com dermatite atópica, com idades entre 6 meses e 12 anos. O estudo unicêntrico, aberto e não comparativo foi realizado no Centro de Pesquisa Clínica do Grupo Medcin com a avaliação do protocolo pelo Comitê de Ética da Universidade São Francisco, em São Paulo. Os pacientes estavam em tratamento clínico com corticoides tópicos e anti-histamínicos orais e não tinham infecção secundária no momento da inclusão. “A DA é uma das primeiras manifestações alérgicas da marcha atópica e pode aparecer entre dois e três meses. Depois, a criança vai tendo outras doenças alérgicas como rinite e asma”, afirma.
A avaliação da gravidade da dermatite atópica foi realizada utilizando o Scoring Atopic Dermatitis –SCORAD14 no início e no fim do estudo, assim como avaliação clínica dos sinais individualmente. Também foi aplicado um questionário para acessar a presença de prurido e alterações do sono causados pela doença. Depois, as crianças ingeriram, uma vez por dia, um sachê de 1g com uma associação das cepas Lactobacillus acidophilus NCFM®, L. rhamnosus HN001®, L. paracasei Lpc-37® e Bifidobacterium lactis HN019® – em concentração de 109 unidades formadoras de colônias (UFC). O composto probiótico foi ingerido imediatamente após diluição em até 200ml de água fria ou gelada, por 12 semanas, juntamente com o tratamento para controlar a DA.
Os pacientes retornaram em 30, 60 e 90 dias para acompanhamento e investigação de possíveis reações adversas. Em 90 dias foram realizadas avaliação clínica SCORAD e avaliação de sinais e sintomas clínicos.
De acordo com a médica Flavia Alvim Sant’Anna Addor, a utilização oral de algumas cepas de bactérias dos gêneros lactobacilos e bifidobactérias tem sido estudada com resultados clínicos positivos em doenças alérgicas e na Dermatologia, particularmente na DA – tanto para fins profiláticos como para melhora da sintomatologia. O experimento visou avaliar se as quatro cepas usadas no estudo, que colonizam tanto o intestino delgado como o intestino grosso promovendo uma melhora do microbioma de todo o trato gastrointestinal, poderiam impactar imunologicamente nas crianças com DA. “Como há diferentes respostas de acordo com a espécie e cepa estudadas, há uma variação de resultados na literatura. Entretanto, as associações parecem ter um resultado mais favorável, possivelmente pelo sinergismo entre as bactérias”, relata.
Resultados
A tolerabilidade do probiótico foi investigada através de diário, entrevista durante as avaliações médicas mensais, inquérito da presença ou ausência de sintomas gastrointestinais – flatulência, diarreia e dor abdominal – e cutâneos, como piora das lesões da DA ou aparecimento de outro quadro cutâneo. Além disso, os responsáveis pelas crianças informaram se a intensidade seria classificada como leve, moderada e intensa. O resultado do experimento mostrou uma clara melhora de todos os parâmetros clínicos da dermatite atópica de maneira significante no grupo avaliado, incluindo o SCORAD.
“O único parâmetro com melhora não estatisticamente significante foi a exsudação/formação de crostas, o que seria esperado neste grupo porque não houve um número elevado de pacientes com agudização da doença. Mas as crianças tiveram uma melhora importante”, relata a médica Flavia Alvim Sant’Anna Addor. Apesar de a avaliação no estudo ter sido apenas clínica e não laboratorial foi possível observar uma redução dos sintomas e sinais da dermatite atópica, medidas através de um score usado internacionalmente que avalia prurido, lesões eczematosas e outros sinais. O estudo ‘Melhora clínica da dermatite atópica em crianças de 6 meses a 12 anos com o uso oral de uma associação de probióticos’ foi publicado em 2016 na revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI).
Guidelines ainda não incluem probióticos
Apesar de os estudos científicos e experimentos já realizados mostrarem benefícios dos probióticos na dermatite atópica, o tratamento ainda atende a guidelines que encontram evidência científica na literatura para determinadas propostas terapêuticas – e os probióticos, de modo geral, ainda não estão inseridos em nenhum deles. A médica Flavia Alvim Sant’Anna Addor afirma que os inúmeros estudos mostrando uma resposta favorável no uso de probióticos em DA ainda não têm força de evidência suficiente para que uma terapêutica probiótica seja inserida em um guideline de DA, que segue medicamentoso. “Embora tenhamos muitas evidências na literatura sobre o uso de probióticos em DA, ainda não temos uma cepa determinada que seja estudada com força de recomendação, ou mesmo que tenha uma padronização de quanto tempo usar, qual a quantidade e em quais graus de dermatite atópica responderia melhor. O que temos hoje com mais evidência é a função preventiva dos probióticos na DA”, acentua.
Para a dermatologista Michelle Lise, os resultados dos estudos reforçam que cuidar da microbiota pode ser uma estratégia valiosa, especialmente em casos de DA resistente. “As evidências têm ficado cada vez mais sólidas. Diversas metanálises e revisões científicas mostram que a suplementação com probióticos pode reduzir a incidência de dermatite atópica em até 39%, especialmente quando usada em gestantes, lactantes e bebês. Esse efeito é mais forte quando a suplementação ocorre no período perinatal, envolvendo tanto a mãe quanto a criança nos primeiros meses de vida”, sinaliza. O motivo para essa ação benéfica está na forma como os probióticos modulam o sistema imunológico, ajudando a desenvolver tolerância a substâncias externas, equilibrando a inflamação e fortalecendo o eixo intestino-pele.
No entanto, é importante saber que os efeitos dependem da cepa. Por exemplo, Lactobacillus paracasei e Lactobacillus sakei mostraram bons resultados na redução da gravidade da DA avaliada pelo SCORAD, enquanto Lactobacillus rhamnosus, em alguns estudos, não apresentou benefício significativo. Em resumo, não é qualquer probiótico que funciona da mesma forma e o ideal é sempre ter orientação médica antes de iniciar qualquer suplementação. “Nem todo probiótico é igual. Cada cepa tem uma ação específica, por isso, sempre converse com seu médico antes de começar qualquer suplementação”, orienta. A dermatologista Michelle Lise complementa que a saúde da pele vem de dentro, por isso, cuidar da microbiota intestinal com alimentação equilibrada e, em alguns casos, com uso de probióticos bem indicados, pode fazer diferença em doenças de pele como a DA. Apesar de ainda não ter cura, este é um novo olhar sobre prevenção e tratamento baseado no equilíbrio do corpo como um todo.
O professor Sabri Saeed Sanabani acrescenta que a DA vem aumentando principalmente nos países desenvolvidos, e uma das questões envolvidas é a ‘teoria da higiene’, sugerindo que a diminuição da exposição a microrganismos na infância pode aumentar a predisposição a alergias e doenças autoimunes. Como as crianças estão tendo menos contato com patógenos para criar anticorpos e fortalecer o sistema imune, doenças autoimunes ou imunomediadas vêm ganhando cada vez mais espaço. “O sistema imune precisa amadurecer, e isso ocorre quando está exposto a infecções, contaminações e microrganismos do ambiente. Na medida em que vai amadurecendo, as memórias vão ficando mais fortes. Por isso, as crianças que vivem muito fechadinhas têm mais risco de ter um sistema imune pouco resistente”, ensina. Para o professor, quanto mais profundamente a relação entre microbiota intestinal e doenças autoimunes e imunomediadas for investigada, maiores serão as chances de melhorar os tratamentos e a qualidade de vida das pessoas. •