Intestino pode influenciar na origem do Parkinson?
Novos estudos têm mostrado relação entre os sistemas nervosos central e entérico para o desenvolvimento e a progressão da doença
Segunda enfermidade neurodegenerativa progressiva mais frequente no mundo, a doença de Parkinson foi identificada em 1817 pelo médico inglês James Parkinson, que publicou o ensaio ‘An essay on the shaking palsy’ (Um ensaio sobre a paralisia agitante), primeira descrição mundial bem definida da doença que ganhou o nome de seu descobridor. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que cerca de 4 milhões de pessoas convivem com a enfermidade, o que representa 1% da população mundial a partir dos 65 anos – no Brasil, a estimativa é de que 200 mil indivíduos tenham a doença. Mas, com o aumento da expectativa de vida, o número pode dobrar até 2040. A principal causa da doença, cujos sintomas incluem tremores, rigidez muscular, lentidão dos movimentos, alterações na fala e instabilidade postural, é a morte das células cerebrais associada ao acúmulo intracelular da proteína sináptica alfa-sinucleína (α-Syn). Nos últimos anos, cientistas de várias partes do mundo começaram a encontrar indicações cada vez mais concretas de que o microbioma intestinal influencia a agregação de α-Syn e sugerem que alterações na microbiota poderiam desempenhar um papel importante na patogênese desse e de outros distúrbios neurodegenerativos.
Desde que o Human Microbiome Project (NHI) foi concluído, em 2016, os cientistas começaram a entender e conhecer boa parte dos milhões de microrganismos que habitam o microbioma intestinal, inicialmente, da população saudável. Em seguida, passaram a avaliar o microbioma de indivíduos com diversas doenças neurodegenerativas e do neurodesenvolvimento, incluindo o autismo. Quando chegaram na doença de Parkinson e analisaram estudos de coortes de pacientes de países como Estados Unidos, Finlândia e região do Mediterrâneo, perceberam que a microbiota desses indivíduos era muito distinta daquela de pessoas saudáveis em relação à abundância ou diminuição de algumas espécies. E uma das espécies que estava muito aumentada em todos os estudos era a Akkermansia muciniphila – uma bactéria degradadora da mucina intestinal que vem sendo muito estudada com objetivo de desvendar sua associação com obesidade, diabetes tipo 2 e inflamação.
Com base em trabalho de 2017 desenvolvido no Duke Institute for Brain Sciences, nos Estados Unidos, com biópsias de pacientes com doença de Parkinson – cujo resultado mostrou que células enteroendócrinas específicas do epitélio intestinal possuíam muitas propriedades semelhantes às dos neurônios, incluindo a expressão da proteína α-Syn –, um grupo do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), em Campinas, coordenado pelo pesquisador Matheus de Castro Fonseca, passou a investigar se os produtos secretados pela Akkermansia muciniphila poderiam iniciar a agregação da α-Syn nas células enteroendócrinas. Além disso, os pesquisadores queriam entender se a proteína agregada nessas células poderia migrar para terminações nervosas periféricas do sistema nervoso entérico, específico do intestino.
No artigo intitulado ‘Transcellular propagation of fibrillar α-synuclein from enteroendocrine to neuronal cells requires cell-to-cell contact and is Rab35-dependent’, publicado na revista Nature Scientific Reports, o resultado indica que as proteínas secretadas pela Akkermansia muciniphila na ausência de muco intestinal realmente induziram a uma sobrecarga na sinalização intracelular de cálcio das células enteroendócrinas, gerando estresse nas mitocôndrias dessas células, síntese e liberação de espécies reativas de oxigênio que, quando estão em excesso, danificam as estruturas intracelulares e levam à agregação da proteína α-Syn. “O mais interessante dessa proteína é que tem uma característica de príon, ou seja, pode ser transmitida de uma célula para outra. No caso do Parkinson, a α-Syn pode sair de um neurônio e ir para outro. Isso já foi demonstrado no sistema nervoso central e mostramos que também acontece no sistema nervoso entérico. Estamos trabalhando para validar essa informação, mas os dados in vitro já confirmam que a proteína sai dessas células enteroendócrinas e vai para os neurônios de ambos os sistemas, uma vez que são muito próximos”, detalha o pesquisador Matheus de Castro Fonseca, que é pós-doutor associado de pesquisa da Divisão de Biologia e Engenharia Biológica do Instituto de Tecnologia da Califórnia (CalTech).
A hipótese é que essa trajetória entre neurônios ocorra pela comunicação direta com o nervo vago e o mesencéfalo e, a partir daí, se espalhe e vá migrando para outras estruturas cerebrais. Alguns trabalhos mostram, inclusive, que em pacientes que sofreram algum procedimento cirúrgico e tiveram de fazer a ressecção do nervo vago não existe relatos de doença de Parkinson, uma vez que o nervo vago é a ponte entre o sistema nervoso central e o sistema nervoso entérico. Além da Akkermansia muciniphila, o grupo encontrou outras espécies microbianas nas amostras de pacientes com doença de Parkinson, no entanto, a bactéria foi escolhida porque era a única que estava aumentada em todas as coortes analisadas. “Como estávamos partindo do escuro, resolvemos estudar a bactéria que estava aumentada em todas as coortes para verificar se haveria alguma diferença significativa. Foi difícil publicar esses dados, porque a Akkermansia vem sendo apontada em vários estudos como uma espécie benéfica no controle de síndromes metabólicas, diabetes e alguns casos de inflamação. Mas, como a ciência é transitória, precisamos continuar investigando para obter informações cada vez mais seguras”, enfatiza o pesquisador.
Em busca de novas respostas
Um outro grupo de pesquisa do CalTech pegou a α-Syn agregada e injetou diretamente na parede intestinal de camundongos. Após 30, 60, 90 e 120 dias, os animais começaram a desenvolver sintomas gastrointestinais como constipação e neuroinflamação na parede intestinal. “De forma curiosa, apenas animais idosos demonstraram propagação da α-Syn no cérebro, indicando que algum componente relacionado ao envelhecimento contribui para o desenvolvimento da doença de Parkinson”, ressalta o pesquisador Matheus de Castro Fonseca. Essa propagação da proteína entre uma célula e outra se deve à comunicação intercelular e precisa de uma conexão física entre as células e, segundo o cientista, não há célula mais conectada com dezenas de outras do que os neurônios.
O grupo do pesquisador Matheus de Castro Fonseca também está trabalhando em um novo experimento com camundongos que nascem com uma triplicação gênica e desenvolvem a doença de Parkinson. A meta é acompanhar esses animais desde o dia do nascimento, avaliar a microbiota inicial e verificar como vai mudando até que o animal comece a apresentar sintomas da doença. Os cientistas querem verificar se o sistema nervoso do intestino dos camundongos com a alteração genética, inicialmente, é diferente dos animais saudáveis, e se existem modificações nos neurônios do intestino por causa da doença. O pesquisador adianta que, apesar de terem verificado morte neuronal no cérebro dos animais com Parkinson, não houve morte dos neurônios no intestino. “Não sabemos se os neurônios intestinais estão funcionando como deveriam, mas estão todos lá, íntegros. Estamos acompanhando o microbioma desses animais ao longo da vida para encontrar, se possível, o momento em que começou a mudar. Se conseguirmos pegar o microbioma de um animal saudável e transplantar nesse animal doente, será que isso será suficiente para que não desenvolva a doença? Se for, vai ser sensacional”, acentua.
Pioneirismo e possibilidades futuras
Inúmeros estudos sobre o eixo microbiota-intestino-cérebro têm comprovado que essas conexões ocorrem pelo sistema nervoso entérico – que começa no esôfago e termina no ânus, possui aproximadamente 100 milhões de neurônios (número próximo à quantidade de neurônios da medula espinhal) e é capaz de controlar o trato gastrointestinal mesmo se as conexões com o sistema nervoso central forem interrompidas. Boa parte dos resultados sugere que as bactérias intestinais podem ser um gatilho para o desenvolvimento de transtornos neurodegenerativos e do neurodesenvolvimento, como doença de Parkinson e de Alzheimer e transtorno do espectro autista, por influenciar o sistema nervoso central, o desenvolvimento de células nervosas e a formação de circuitos de estresse. As descobertas também sugerem alterações que favorecem um ambiente pró-inflamatório no trato gastrointestinal e uma redução na biossíntese de aminoácidos atuando como precursores de transmissores fisiológicos.
Os estudos sobre a doença de Parkinson e o microbioma intestinal também despertaram o interesse de estudantes de Medicina da Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí/Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba (FAHESP-IESVAP). No artigo de revisão ‘Correlação entre a alteração da microbiota gastrointestinal com o surgimento e complicações na doença de Parkinson: papel de citocinas inflamatórias no eixo bidirecional intestino-cérebro’, o grupo que faz parte da Liga Acadêmica de Neurociências (LANEC) da instituição sugere, a partir de análises das citocinas inflamatórias e da microbiota intestinal, de que maneira a disbiose pode contribuir para o surgimento ou as complicações da doença de Parkinson. “A microbiota é como um oásis quase inexplorado de tantos recursos que podem e devem ser utilizados no manejo de diversas doenças, especialmente atuando na prevenção”, afirma o estudante de Medicina Pablo Cleber Sousa Lopes Sales, principal autor do estudo que foi orientado pelo biomédico imunologista e professor doutor Luan Kelves Miranda de Souza.
O principal interesse do grupo é a Epidemiologia, uma vez que a doença de Parkinson é bem prevalente e causa muito sofrimento devido aos sintomas motores como a bradicinesia (lentidão de movimentos), rigidez e instabilidade postural, além dos sintomas gastrointestinais. Segundo o estudante, é necessário buscar na literatura o que pode ser usado como ferramenta para esse manejo alternativo. “Durante a pesquisa, fomos para o conceito do eixo bidirecional entre intestino e cérebro, que nada mais é do que uma intercomunicação, principalmente por via do nervo vago e do sistema imune, que pode ser a resposta para inúmeros problemas de saúde, em especial os que surgem com o envelhecimento”, detalha Pablo Cleber Sousa Lopes Sales. Os autores também observaram uma relação estreita entre doenças inflamatórias intestinais (DII) e doenças neurodegenerativas.
Segundo o professor Luan Kelves Miranda de Souza, a literatura sugere que a maioria dos portadores de DII, como doença de Crohn e retocolite ulcerativa, tem risco aumentado para desenvolver doença de Parkinson devido ao processo inflamatório envolvido nessas enfermidades. Portanto, a proteção do microbioma intestinal surge como uma alternativa potencial para o desenvolvimento de medidas de proteção e prevenção a várias doenças. “Inflamação é algo que precisamos estudar e compreender cada vez mais, e já está bem demonstrado que a disbiose intestinal leva a um processo inflamatório importante. Diante dos estudos avaliados no trabalho de revisão, podemos afirmar que a saúde do intestino se mostra como um possível agente no desenvolvimento da doença de Parkinson, tendo a microbiota intestinal um papel fundamental neste sentido”, completa.
Cuidados
Embora a doença de Parkinson não possa ser prevenida ou mesmo diagnosticada precocemente com base na microbiota intestinal, os cientistas sugerem que a população preste mais atenção aos sintomas gastrointestinais e busquem ajuda especializada se o problema persistir. Para o pesquisador Matheus de Castro Fonseca, ninguém com constipação intestinal vai pensar em doença neurodegenerativa – até porque, muitos indivíduos com esses problemas recorrentes fazem ressonância magnética funcional e o sistema nervoso central aparece íntegro. “No entanto, é importante lembrar que a microbiota intestinal é fundamental para a imunidade e para regular outros sistemas orgânicos e, no futuro, pode ser que também se transforme em um mecanismo para evitar ou minimizar as enfermidades neurodegenerativas como a doença de Parkinson”, acredita.
Estudos indicam que sintomas começam com quadros de constipação intestinal
Dados mostram que a doença de Parkinson começa aos 60-65 anos e é mais predominante em homens. Embora os casos esporádicos sejam mais comuns do que os genéticos (que são 5%-10%), também é possível que a enfermidade atinja indivíduos mais jovens. Apesar de ser diagnosticada com base nos sintomas motores, as indicações de que o ambiente intestinal se associa à enfermidade são cada vez mais consistentes. Entretanto, os cientistas ainda não definiram uma composição microbiana específica como biomarcador preditivo da doença. Em geral, os sintomas começam com quadro sério de constipação – que pode levar os portadores a ficarem sem evacuar por até 15 dias – e muitos, inclusive, precisam ser submetidos a cirurgias. “Pode ser que algo no sistema nervoso central esteja desregulando o intestino, ou pode ter origem intestinal”, afirma o pesquisador Matheus de Castro Fonseca.
Um estudo levantando a hipótese da relação entre a microbiota e a doença de Parkinson foi publicado em 2014 na revista The Lancet por pesquisadores britânicos que avaliaram indivíduos com e sem a doença entre 1996 e 2012. Os cientistas identificaram que 10 anos antes dos primeiros sinais neuromotores, parte importante daqueles que desenvolveram Parkinson já apresentavam constipação. Em 2016, um grupo do CalTech concluiu o estudo ‘Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease’, mostrando que a microbiota poderia estar diretamente relacionada ao surgimento da doença. O grupo transplantou a microbiota de pacientes com Parkinson em camundongos estéreis e os animais começaram a desenvolver sintomas gastrointestinais e motores, o que seria um indicativo de que alguma ação na microbiota dos indivíduos doentes levou os animais saudáveis a desenvolverem os fenótipos da enfermidade. “A partir daí, começaram a surgir centenas de outros estudos mostrando que, de fato, existe uma assinatura microbiana diferente em pacientes com Parkinson. Só não se sabe, ainda, se é uma causa ou consequência da doença”, detalha o pesquisador.
Probióticos
O estudo piloto ‘Use of probiotics for the treatment of constipation in Parkinson’s disease patients’, desenvolvido por pesquisadores italianos, teve como objetivo avaliar os efeitos do leite fermentado com o probiótico Lactobacillus casei Shirota na constipação em pacientes com doença de Parkinson. A constipação é um sintoma secundário comum em pacientes que sofrem da doença, geralmente tratados com terapia dietética, suplementos de fibras solúveis e laxantes sem sulfato de sódio. Os efeitos do uso de L. casei Shirota – cepa exclusiva da Yakult – nos sintomas gastrointestinais foram avaliados em 40 pacientes que sofrem de constipação crônica, que ingeriram a bebida láctea fermentada de 65ml contendo 6,5 × 109 UFC de L. casei Shirota diariamente, por cinco semanas. Os resultados mostraram que a ingestão regular de probióticos pode melhorar significativamente a consistência das fezes e os hábitos intestinais em pacientes com doença de Parkinson.