Interação entre a microbiota e os fármacos
Cientistas têm investigado a relação entre o complexo
ecossistema intestinal e os diferentes tipos de medicamentos
Adenilde Bringel
Alguns estudos recentes têm mostrado que as bactérias que compõem a microbiota intestinal podem ter uma estreita relação com a maneira como os fármacos são metabolizados no organismo. Ao mesmo tempo, os cientistas querem entender até que ponto algumas drogas teriam a capacidade de interferir para o desequilíbrio desse microscópico ecossistema, levando à disbiose intestinal. Já se sabe há muito tempo que os antibióticos alteram negativamente a população microbiana intestinal, inclusive com risco de levar à disbiose. No entanto, mais recentemente os cientistas constataram que a interação entre microrganismos intestinais e medicamentos não antibióticos comumente usados também é complexa e bidirecional. Isso significa que a composição do microbioma intestinal pode ser influenciada por certos medicamentos e, ao mesmo tempo, a microbiota intestinal tende a influenciar na resposta de um indivíduo a um determinado fármaco. Ao transformar enzimaticamente a estrutura do medicamento, os microrganismos intestinais alteram sua biodisponibilidade, bioatividade ou mesmo toxicidade. Este fenômeno é conhecido como farmacomicrobiômica.
Na revisão ‘Interaction between drugs and the gut microbiome’, publicada em 2020 por pesquisadores holandeses, os autores ressaltam que entender como o microbioma intestinal metaboliza os medicamentos e reduz a eficácia do tratamento abrirá a possibilidade de modular esse ecossistema intestinal para melhorar as terapêuticas futuras. Segundo os cientistas, entre os principais medicamentos não antibióticos associados a mudanças na composição microbiana estão os inibidores de bomba de prótons (IBPs), estatinas hipolipemiantes, laxantes, metformina, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), assim como antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Além disso, o microbioma intestinal pode impactar indiretamente a resposta de um indivíduo à imunoterapia no tratamento do câncer por meio de sua influência no estado imunológico geral do hospedeiro.
Os IBPs estão entre os medicamentos mais comumente usados no mundo para tratar distúrbios como úlceras pépticas, refluxo gastroesofágico e dispepsia. Além disso, geralmente são prescritos para a prevenção de gastroduodenopatia e sangramento induzidos por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). A metformina é um composto oral hipoglicemiante usado no tratamento do diabetes tipo 2. “Estudos sugerem cada vez mais que alguns de seus efeitos benéficos são mediados pela microbiota intestinal”, sugerem os autores da revisão científica. Já betabloqueadores e inibidores da ECA são usados principalmente para tratar condições cardiovasculares como hipertensão, angina e insuficiência cardíaca, além de ansiedade, enxaquecas e tremores.
“A exposição prolongada a estes fármacos, assim como a antipsicóticos, imunossupressores e quimioterápicos pode promover uma disbiose intestinal, caracterizada por perda de diversidade, aumento de espécies patobiontes e redução de espécies benéficas”, ressalta o farmacologista Pedro Barata, professor doutor associado na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa, em Portugal, e presidente da Comissão de Ética da Sociedade Portuguesa de Literacia em Saúde (SPLS). Os microrganismos intestinais podem metabolizar o medicamento em compostos inativos ou tóxicos, modificar a absorção intestinal, alterar enzimas hepáticas via sinalização indireta ou, ainda, competir por substratos ou cofatores necessários ao metabolismo do fármaco. A disbiose, por sua vez, pode contribuir para levar a inflamação crônica, resistência à insulina, alterações do metabolismo lipídico, disfunção imunitária e risco aumentado de infecções ou doenças autoimunes, agravando o prognóstico dessas condições.
De acordo com o professor, por meio da farmacogenômica é possível identificar variações genéticas humanas que influenciam a resposta a medicamentos. “Ao integrar dados sobre o microbioma, torna-se possível compreender como a genética do hospedeiro e os perfis microbianos interagem para modular a eficácia e a toxicidade dos fármacos, contribuindo para terapias mais personalizadas”, acentua. Na dissertação de mestrado ‘O efeito da microbiota na metabolização dos fármacos’ – com orientação do professor Pedro Barata –, a farmacêutica Olívia Daniela Pinho Mouro descreve que a investigação destes fenômenos de inter-relação entre microbiota e fármacos pode abrir portas para melhor compreensão de certas patologias, assim como permitir o desenvolvimento de medicamentos mais eficazes com vista a uma melhor terapia, melhor recuperação e melhoria da qualidade de vida para os pacientes.
No artigo de revisão científica, a autora afirma que há evidências de que mais de 30 medicamentos foram identificados como um substrato para bactérias intestinais. E isso significa que essas substâncias podem ser metabolizadas diretamente pelo menos por uma parte das trilhões de bactérias que habitam o intestino humano. “As bactérias utilizam esses fármacos como fonte de energia ou alteram sua estrutura química, influenciando a biodisponibilidade, eficácia ou toxicidade dos medicamentos”, acrescenta o professor Pedro Barata. As evidências mostram, ainda, que a eficácia dos medicamentos está relacionada à composição e à funcionalidade da microbiota de cada indivíduo. Estes fatores influenciam a resposta a diversos fármacos, explicando variações interindividuais na eficácia terapêutica.
A biomédica doutora em Genética Caroline Cardozo Gasparin, professora no Centro Universitário UniBrasil e na Instituição UniEnsino – Centro Universitário do Paraná, é a orientadora de um artigo de revisão que explora a existência de uma dupla influência da microbiota intestinal com interferência sobre a resposta aos medicamentos. “É muito interessante estudar a influência que os fármacos têm sobre a microbiota e vice-versa, uma vez que estudos demonstram uma espécie de via de mão dupla em que a microbiota pode interferir sobre a resposta aos medicamentos, assim como pode ter sua composição alterada pelos fármacos”, reforça. No artigo ‘A influência dos fármacos sobre a microbiota gastrointestinal humana: uma revisão de literatura’, publicado em 2024 no Brazilian Journal of Implantology and Healthy Sciences, os autores reforçam que os microrganismos que compõem a microbiota intestinal humana podem modular a farmacocinética e a farmacodinâmica de medicamentos, seja por meio da transformação direta dos compostos medicamentosos, seja pela regulação do metabolismo do indivíduo.
“Muitos fármacos podem alterar a composição da microbiota intestinal levando à elevação de alguns tipos de microrganismos e à redução de outros bem importantes para o equilíbrio do ambiente intestinal”, sinaliza a professora, ao acrescentar que os dados acerca da influência que os microrganismos exercem sobre o organismo humano são numerosos. Dentre eles, pode-se verificar que são muitos os fatores passíveis de influenciar e alterar a composição da microbiota intestinal humana, tão importante para a manutenção da homeostase. Além disso, um desequilíbrio pode contribuir para quadros patológicos. O estudo ‘Drug-microbiota interactions: an emerging priority for precision medicine‘ reforça que a variabilidade individual na resposta a medicamentos (IVDR, na sigla em inglês) pode ser uma das principais causas de reações adversas aos fármacos e à terapia prolongada. Segundo os autores, apesar da extensa pesquisa em farmacogenômica em relação ao impacto da formação genética individual na farmacocinética e na farmacodinâmica, a diversidade genética explica apenas uma proporção limitada dessa variabilidade individual. Por isso, os cientistas acreditam que a farmacomicrobiômica representa um caminho promissor para abordar a IVDR e melhorar os resultados dos tratamentos para os pacientes.
Comprovações – De acordo com os cientistas, mais de 70% dos 200 principais medicamentos prescritos atualmente em todo o mundo são metabolizados no fígado e cerca de 50% são metabolizados através do sistema enzimático P450 – também conhecido como citocromo P450. Este sistema consiste em um grupo de enzimas encontradas principalmente no fígado que desempenham um papel crucial no metabolismo de diversas substâncias, incluindo medicamentos, toxinas e hormônios. Além disso, 25% dessas drogas são eliminadas nos rins.
Relação de causa e efeito
No artigo ‘Interaction between drugs and the gut microbiome’, os autores afirmam que vários estudos de coorte humana relataram associações entre o uso de medicamentos específicos, a composição microbiana alterada e perfis funcionais. Um dos primeiros estudos foi conduzido na coorte holandesa LifeLines-DEEP, que relatou associações microbianas a 19 de 42 medicamentos comumente usados. “O grande estudo populacional da Holanda mostrou que os IBPs foram os medicamentos mais associados à diminuição da diversidade e às alterações taxonômicas no microbioma intestinal”, citam os autores.
De acordo com os cientistas, alterações induzidas por inibidores da bomba de prótons no microbioma intestinal podem levar à diminuição da resistência à colonização e ao desenvolvimento de infecções entéricas, incluindo infecções por Clostridium difficile – bactéria oportunista muito relacionada a casos de diarreia. Já a metformina leva à diminuição de certas espécies como Bacteroides dorei e Coprococcus comes; de gêneros como Coprococcus e Dorea e dos filos Clostridiaceae, Ruminococcaceae, Barnesiellaceae e Christensenellaceae. Inibidores da agregação plaquetária (aspirina), por sua vez, podem reduzir o filo Bifidobacteriaceae e o gênero Bifidobacterium, assim como a espécie Bifidobacterium adolescentis.
Também há evidências de interação entre microrganismos e a entacapona, indicada como adjuvante na preparação padrão de levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, ambas direcionadas a pacientes com doença de Parkinson. “Sugere-se que este medicamento iniba o crescimento de Actinobacteria e induza o filo Firmicutes, o que pode estar relacionado a algum grau de constipação”, ressalta a professora Caroline Cardozo Gasparin. O tratamento com claritromicina, metronidazol e omeprazol também pode influenciar na composição da microbiota intestinal, elevando Firmicutes e Proteobacteria e reduzindo Actinobacteria. As actinobactérias constituem um grupo diversificado de bactérias e são um dos quatro principais filos do intestino humano.
Um deles é o gênero Bifidobacterium, que desempenha um importante papel na manutenção da homeostase intestinal e pode ter potenciais aplicações terapêuticas em doenças gastrointestinais e sistêmicas. Já o filo Firmicutes desempenha funções cruciais no organismo atuando na digestão, no metabolismo e na resposta imunológica. As bactérias que compõem este filo – como Lactobacillus – fermentam fibras alimentares, produzem ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), regulam o metabolismo energético e sintetizam vitaminas do complexo B. Além disso, participam da modulação do sistema imunológico e competem com bactérias patogênicas, ajudando a manter o equilíbrio da microbiota intestinal.
O professor Pedro Barata lembra que espécies como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. e Akkermansia muciniphila também são frequentemente reduzidas com uso de alguns medicamentos. Estas espécies desempenham papéis essenciais na produção de ácidos graxos de cadeia curta, modulação imunitária e manutenção da barreira intestinal. Alguns estudos sugerem, ainda, que a metformina pode estar associada a uma redução na diversidade microbiana e, consequentemente, a efeitos colaterais gastrointestinais. “O fato é que a manutenção de uma microbiota saudável é muito importante, visto que os microrganismos que a compõem podem atuar na degradação de nutrientes em compostos menores, facilitando sua absorção, além de estarem relacionados com o equilíbrio energético e o bem-estar do indivíduo”, acentua a professora Caroline Cardozo Gasparin. Em contrapartida, a disbiose da microbiota pode levar a um crescimento não desejado de espécies fermentadoras ou metanogênicas, o que pode resultar em gases, desconforto e diarreia.
Microbiota infantil e a ação em outros sítios microbianos
A microbiota intestinal é formada a partir do nascimento até os três ou quatro anos de idade da criança e sofre interferência de vários fatores, incluindo tipo de parto (natural ou cesáreo), aleitamento exclusivo ou fórmula, alimentação adequada a partir da introdução alimentar e ambiente. Por isso, quando expostos a determinados medicamentos precocemente, os bebês podem ter uma alteração importante dessa microbiota ainda em formação.
“Antibióticos, IBPs e outros fármacos administrados nos primeiros meses de vida podem interferir criticamente na colonização microbiana, associando-se a um risco aumentado de alergias, obesidade e doenças metabólicas futuras”, alerta o professor Pedro Barata. No adulto, outros sítios microbianos além do intestinal podem sofrer com a ação de alguns medicamentos, como as microbiotas oral, cutânea, vaginal e pulmonar. Por exemplo, antibióticos e corticosteroides podem alterar a flora vaginal, favorecendo candidíase; inalatórios esteroides podem modificar a microbiota das vias aéreas e IBPs alteram o microbioma gástrico e oral.
A professora Caroline Cardozo Gasparin complementa que a amoxicilina também pode influenciar no microbioma oral, elevando a abundância relativa de Proteobacteria e Firmicutes, e diminuindo a abundância de Actinobacteria e Fusobacteria. “É sempre importante destacar que medicamentos, no geral, têm algum tipo de efeito colateral. Mas, muitas vezes, seus benefícios superam os efeitos indesejados. Por isso, é essencial tomá-los sob prescrição e acompanhamento médico”, sinaliza.
Independentemente disso, os médicos deveriam conhecer essas correlações para que possam prescrever medicamentos que não afetem a microbiota de maneira importante. Para o professor Pedro Barata, o conhecimento do impacto microbioma-fármaco deve integrar a prática clínica, promovendo prescrições mais conscientes, com potencial inclusão de estratégias de mitigação, como probióticos ou ajustes de dose, especialmente em doentes crônicos ou vulneráveis. •