Integridade intestinal é essencial à imunidade
Muitas enfermidades estão associadas com o desequilíbrio populacional da microbiota
O sistema imunológico do intestino (GALT, do inglês gut associated lymphoid tissue) é composto de vários tipos de tecido linfoide que armazenam células imunológicas, como linfócitos B e T, fundamentais para proteger o organismo da invasão de patógenos. As cerca de 100 trilhões de bactérias comensais, vírus e fungos que compõem a microbiota intestinal, de aproximadamente 1,2 mil espécies diferentes, exercem uma atividade metabólica equivalente à do fígado e são essenciais para a definição de muitas das funções vitais do organismo, inclusive moldando e influenciando o sistema imunológico das mucosas e sistêmico. Estudos recentes começam a indicar que algumas bactérias presentes mais comumente em determinados indivíduos parecem estar associadas com o desenvolvimento de determinados tipos de doença, influenciando o sistema imunológico de maneira diferente e levando a um estado inflamatório sistêmico. Por isso, cientistas que estudam a relação entre microbiota e sistema imune buscam identificar quais microrganismos nesse ambiente podem estar correlacionados a estados de saúde e de doença, e até que ponto a modulação da microbiota, com a ingestão de diferentes cepas probióticas ou fibras prebióticas, pode deixar o sistema imune ainda mais resistente contra inúmeras doenças, inclusive autoimunes.
Entre os estudos desenvolvidos no Brasil estão os realizados pelo grupo da imunologista Angélica Thomaz Vieira, professora doutora adjunta no Departamento de Bioquímica e Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (ICB-UFMG). Essas pesquisas visam entender como a composição da microbiota ativa o sistema imune e de que maneira é possível buscar estratégias terapêuticas de modulação desse ambiente intestinal para prevenir e tratar enfermidades. “Hoje, conseguimos entender melhor essa correlação porque já sabemos que muitas doenças, inclusive autoimunes, estão associadas com um tipo de microbiota em disbiose, quando há um desequilíbrio populacional tanto em quantidade quanto em qualidade”, afirma. Os pesquisadores também estão buscando alternativas terapêuticas de modulação da microbiota com uso de probióticos e, mais recentemente, passaram a investigar o papel de uma dieta rica em fibras nessa modulação. Isso porque, a fibra solúvel presente na dieta saudável tem capacidade de servir de substrato para bactérias benéficas que, por sua vez, produzem metabólitos que vão ativar receptores específicos presentes nas células do sistema imunológico. A professora trabalha especialmente com a pectina, fibra solúvel muito rica presente na casca da maçã, em cítricos, beterraba e outros alimentos geralmente presentes na dieta dos brasileiros.
Com o estudo ‘Microbiota, dieta e sistema imune: um diálogo constante via ativação do receptor acoplado à proteína-G 43 (Gpr43)’, pesquisadores do ICB-UFMG confirmaram que as bactérias comensais do trato gastrointestinal modulam o desenvolvimento do sistema imune. “A microbiota intestinal produz fatores benéficos que regulam a resposta imune do hospedeiro, entre eles os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) produzidos pela fermentação de fibras solúveis da dieta por bactérias presentes em uma microbiota saudável, a exemplo de Bifidobacterium e Bacteroides”, detalha a imunologista Angélica Thomaz Vieira, principal autora da pesquisa. No trabalho, o grupo mostrou que a interação entre os AGCC e a proteína Gpr43 exerce efeitos modulatórios nas respostas inflamatórias. Em contrapartida, animais deficientes de Gpr43 apresentaram uma inflamação exacerbada e não resolutiva, tanto no modelo de colite quanto nos modelos de artrite (gota) e asma.
“Entendemos que uma maneira indireta de modular o sistema imune, como terapia em uma determinada doença, é por meio da alimentação via modulação da microbiota intestinal. Neste trabalho com gota, que é um tipo de artrite, ao introduzir uma dieta rica em fibras conseguimos modular a microbiota desses animais, induzindo a produção de metabólitos pelas bactérias benéficas e modulando a resposta inflamatória”, relata a professora. Por outro lado, juntamente com um grupo da Austrália, os pesquisadores do ICB-UFMG mostraram que, ao retirar as fibras da dieta dos camundongos, ocorre um forte desequilíbrio na microbiota que leva a uma deficiência da capacidade imunológica de resposta a um determinado estímulo, como a inflamação. Os resultados corroboram outros achados científicos que mostram a importância das fibras, consideradas um dos elementos mais importantes para a modulação da microbiota intestinal.
A professora acrescenta que, além de o aumento da fibra ajudar a modular a microbiota, a ausência está associada ao desenvolvimento de diferentes enfermidades. Prova disso é a alta incidência de doenças crônicas no mundo, especialmente em países desenvolvidos – justamente onde o hábito alimentar da população está muito baseado em fast food e dietas com baixo teor de fibras e alto teor de gorduras. Já existem, inclusive, alguns trabalhos tentando mostrar que há uma correlação muito forte entre esse desequilíbrio da microbiota associado à alimentação com a maior incidência de doenças crônicas. A atividade física constante é outro fator fundamental para a saúde da microbiota, uma vez que o exercício tem a capacidade de liberar hormônios que os microrganismos intestinais são capazes de metabolizar. “Sabemos que quanto mais diversa for a microbiota, mais associada estará ao estado de saúde. Ao mesmo tempo, quanto mais diversa é a alimentação, mais estará fornecendo substrato para manter a diversidade da microbiota. Por isso, qualquer tipo de restrição acaba comprometendo os componentes importantes para a microbiota e deve ser feita sempre com muito critério e apenas se houver necessidade real por parte do paciente”, orienta.
Efeito de espelho
A professora Angélica Thomaz Vieira lembra que a forma com que a microbiota se desenvolve reflete exatamente os estímulos que o sistema imune recebe para favorecer o crescimento de um ou outro microrganismo, em uma conversa mútua. Os estudos indicam, de maneira geral, que a única relação possível de associar diretamente com o estado de saúde é a diversidade microbiana. No entanto, algumas condições específicas fazem com que mesmo indivíduos com alta diversidade na microbiota desenvolvam doenças, como quando há bactérias patobiontes presentes no intestino. Essas bactérias habitualmente não causam danos à saúde, porém, se houver um desequilíbrio na microbiota intestinal, têm potencial de induzir processos inflamatórios. “A microbiota é a nossa identidade e sabemos que uma mesma espécie de bactéria intestinal pode ser completamente diferente em cada indivíduo, porque o fenótipo que esse microrganismo vai provocar será completamente diferente em cada pessoa. Isso depende do ambiente, da genética do indivíduo e de vários outros fatores”, ensina.
Ao abordar as condições de saúde da população, a pesquisadora ressalta que o melhor momento de cuidar da microbiota, para que tenha a diversidade necessária e possa ser utilizada como uma estratégia de prevenção de doença, é na fase inicial da vida. Essa preocupação deve começar desde antes do nascimento (até mesmo com a dieta da gestante), no estímulo à amamentação e na riqueza e diversidade da dieta com a introdução alimentar da criança. “Já sabemos que a microbiota intestinal humana é muito resiliente, porque, mesmo sendo alterada com idade, alimentação, estresse, uso de medicamentos, estados de saúde e de doença, infecções e outros inúmeros fatores, essa microbiota sempre vai voltar ao que era no início da vida daquele indivíduo, porque sua composição é formada junto com a genética”, acentua. A professora do ICB-UFMG informa, ainda, que alguns trabalhos mostram que a dieta é uma das estratégias mais importantes para modular a microbiota e, talvez, reverter o estado de resiliência.
Potencial de modulação da microbiota para estímulo do sistema imune
Os estudos com probióticos desenvolvidos por pesquisadores do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (UNIOESTE) também analisam o potencial de modulação da microbiota intestinal para estímulo do sistema imune. Um desses trabalhos envolveu uma revisão sistemática de 47 estudos in vivo com uso de cepas probióticas no tratamento de doenças inflamatórias autoimunes ou imunomediadas, como retocolite ulcerativa, doença de Crohn e doença celíaca, sob orientação da professora doutora Luciana Oliveira de Fariña, docente e orientadora do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas da Instituição. “Encontramos mais de 2,8 mil artigos sobre o tema e selecionamos os 47 que eram os mais robustos em termos de resultados. Esses estudos indicam que a intervenção com probióticos apresenta realmente benefícios em algumas dessas enfermidades crônicas”, informa. Os achados mais expressivos estão relacionados à doença celíaca, com 85,71% de desfechos benéficos com intervenção probiótica e dieta livre de glúten; seguido de retocolite ulcerativa, com 81%. Na doença de Crohn, os estudos analisados indicaram um benefício dos probióticos de 55,56%.
Segundo a docente, a presença desses microrganismos no trato gastrointestinal é capaz de trazer benefícios ao próprio sistema intestinal e se reflete imunologicamente pelo organismo como um todo. “Sem sombra de dúvida, os probióticos são capazes de estimular o processo de proteção do organismo em função da resposta imune que começa no intestino, e traz uma proteção adicional ao organismo que, muitas vezes, está debilitado e pode ter outras complicações em função dessas enfermidades autoimunes”, resume. Os trabalhos de revisão sistemática desenvolvidos pelo grupo da UNIOESTE visam pesquisas clínicas futuras para investigar quais e como as cepas probióticas podem modular a microbiota intestinal e, consequentemente, o sistema imune. A pesquisadora também está disponibilizando o estudo com as doenças inflamatórias intestinais para os professores da área de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Instituição, pois a intenção do grupo é desenvolver uma pesquisa envolvendo pacientes atendidos no Hospital Universitário.
“Como a gama de probióticos é muito grande e muitos estudos são feitos com microrganismos específicos, precisamos de mais pesquisas que façam um acompanhamento maior dos pacientes. O processo de proteção do organismo em função da resposta imune começa no intestino, e os probióticos são capazes de estimular essa resposta e trazer uma proteção adicional ao organismo. Portanto, a presença desses microrganismos probióticos no trato intestinal é capaz de trazer benefícios imunológicos consideráveis”, enfatiza a professora Luciana Fariña. Esses benefícios imunológicos intestinais, que se refletem pelo organismo como um todo, também podem influenciar para a melhora ou a piora de outras funções orgânicas, dependendo do tipo de enfermidade. No caso da doença de Crohn, por exemplo, problemas de coagulação e outros relacionados à enteropatia podem trazer complicações para o paciente.
Estudos apontam benefícios dos simbióticos no HIV
O relatório de 2020 da UNAIDS indica que, das 38 milhões de pessoas que viviam com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) no fim de 2019, 25,4 milhões tinham acesso à terapia antirretroviral. No Brasil, dados de outubro de 2020 mostram que aproximadamente 640 mil pessoas estavam em tratamento antirretroviral no País. Esses medicamentos inibem a multiplicação do HIV no organismo, evitando o enfraquecimento do sistema imunológico, e o uso regular é fundamental para garantir o controle do vírus e prevenir a evolução para a aids, ampliando a expectativa de vida dos indivíduos com HIV. Entretanto, o uso dos antirretrovirais pode provocar efeitos colaterais no trato digestivo, assim como alterações metabólicas e morfológicas. Estudos também têm mostrado que indivíduos infectados pelo HIV cursam com alteração na permeabilidade intestinal ocasionando uma disbiose, em que bactérias presentes na microbiota podem tornar-se patogênicas e translocar para a corrente sanguínea.
Um dos experimentos, desenvolvido na Universidade da Califórnia, Estados Unidos, e publicado em 2013 na revista Science Translational Medicine, constatou que indivíduos com HIV avançado tinham maior presença de bactérias patogênicas no intestino, como Pseudomonas, Escherichia coli, Salmonella e Staphylococcus, que poderiam contribuir para destruir a barreira imunológica intestinal, cuja função é evitar que as bactérias intestinais penetrem na corrente sanguínea e abram caminho para outros microrganismos circularem livremente pelo organismo. Por isso, muitos pesquisadores defendem que o uso de probióticos e prebióticos poderia retardar o dano ou ajudar a preservar a microbiota e, consequentemente, o sistema imune desses indivíduos.
Entre os benefícios dos probióticos no HIV estão estímulo às atividades das células Natural Killer (NK), aumento da produção de anticorpos, proliferação de células T (memória imunológica), ativação de macrófagos e produção de interferon (glicoproteínas com alta atividade antiviral, consideradas essenciais para a defesa do organismo contra invasores). A biomédica e nutricionista Sheila Sanches, pesquisadora e pós-doutora no Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRPUSP), ressalta que o equilíbrio da microbiota intestinal é realmente fundamental na vida dos indivíduos com HIV, porque os microrganismos benéficos reduzem as chances de deslocamento bacteriano na mucosa e de inflamação sistêmica.
“Quando indivíduos com HIV usam probióticos ou prebióticos, reportam uma melhora na imunidade e nos índices metabólicos. Mas, com a permeabilidade e consequente disbiose no intestino, pode ocorrer um comprometimento na absorção de açúcares, como a glicose. Essa glicose circulante pode conduzir ao desenvolvimento da resistência à insulina, responsável por desencadear os efeitos metabólicos da lipodistrofia do HIV, um problema relativamente comum de quem vive com o vírus”, acentua. Esta é uma condição fisiopatológica central que pode contribuir para o desenvolvimento de inflamação crônica, diabetes e complicações cardiovasculares nesses indivíduos, destacando uma importante relação entre HIV, microbiota intestinal, nutrição e metabolismo.
Riboflavina mostra ação prebiótica
A lipodistrofia do HIV é caracterizada por perda da gordura em regiões periféricas, como pernas, mãos, face e nádegas, assim como acúmulo de gordura nas regiões da nuca, dorsal e abdominal. “Assim, além do desenvolvimento da resistência à insulina, os indivíduos com lipodistrofia do HIV também podem apresentar acúmulo de gordura visceral, o que tende a ocasionar esteatose hepática. Com o passar do tempo, e quando não tratados, a esteatose hepática pode evoluir para fibrose e cirrose hepática”, adverte a pesquisadora. Anteriormente, os cientistas acreditavam que a origem da lipodistrofia era majoritariamente relacionada à terapia antirretroviral. Entretanto, estudos apontam que o próprio HIV circulante pode levar ao problema, e pesquisas recentes associam a disbiose na microbiota intestinal a uma possível contribuição para o desenvolvimento da resistência à insulina, sendo esta uma importante condição para o surgimento das alterações metabólicas envolvidas com a lipodistrofia do HIV. Para tentar reverter esse quadro, a pesquisadora está desenvolvendo um estudo com a riboflavina (vitamina B2), uma vitamina hidrossolúvel do complexo B que é absorvida em grande parte pelo intestino.
A ideia é desenvolver um experimento com riboflavina em pacientes com lipodistrofia do HIV envolvendo uma investigação metabólica e na microbiota intestinal, na tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos neste processo. A nutricionista Sheila Sanches lembra que a riboflavina é uma vitamina sem qualquer efeito tóxico observado e de baixo custo, podendo ajudar bastante na melhora da qualidade de vida desses pacientes. Além de ser reconhecida pelo seu papel antioxidante, diminuindo o estresse oxidativo e a resposta inflamatória intensa, e de atuar na imunidade, estudos têm sugerido que a riboflavina pode diminuir os níveis de glicose em casos de hiperglicemia. “As alterações metabólicas na lipodistrofia do HIV e na síndrome metabólica são muito similares. Realizei um estudo anterior com modelo de síndrome metabólica experimental, em que os animais com hiperglicemia responderam bem à ingestão de riboflavina, diminuindo os níveis de glicemia que se encontravam bastante aumentados. Neste cenário, acredita-se que este nutriente provavelmente tenha atuado também como prebiótico, participando na absorção dos açúcares e, desta forma, poderia prevenir ou promover melhora na resistência à insulina, tão comum nesses pacientes”, afirma.
Experimento com uso de probiótico em pacientes confirma o aumento das células de defesa
Baseados em uma ampla pesquisa bibliográfica que indicava a preservação do sistema imunológico com a suplementação de probióticos em indivíduos com HIV, pesquisadores da Universidade de Franca, em São Paulo, desenvolveram um estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado com 26 indivíduos assintomáticos em uso de terapia antirretroviral de alta potência. Os participantes, de ambos os sexos, eram atendidos pelo Serviço de Assistência Especializada em DST/Aids (SAE), vinculado à Secretaria de Saúde do município, tinham idade entre 18 e 60 anos, faziam uso regular da terapia antirretroviral por, no mínimo, seis meses, e tinham contagem de células T CD4+ maior que 200 células/mm3. Os linfócitos T CD4, cujo papel é a identificação, o ataque e a destruição de microrganismos patogênicos que invadem o corpo, são o principal alvo de destruição do HIV.
Com orientação da nutricionista e professora doutora Helena Siqueira Vassimon, o experimento analisou o impacto da ingestão de sachês compostos de cinco cepas probióticas: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum e Bifidobacterium lactis, com total de 109 UFC (unidades formadoras de colônias) por dia. Os participantes foram divididos em dois grupos – 11 receberam os probióticos e 15 ingeriram placebo, durante quatro semanas. A contagem das células T CD4 e o hábito intestinal de todos foram avaliados antes, durante e no fim do estudo. “O trabalho foi muito bem feito, com um grupo de pacientes muito homogêneo e metodologicamente correto”, acentua a nutricionista. Os resultados mostraram declínio das células T CD4 no grupo placebo e melhora significativa, do ponto de vista estatístico, no grupo que recebeu os probióticos, indicando que o consumo diário e contínuo de probióticos por 28 dias conseguiu retardar o declínio da contagem de células T CD4 – houve aumento médio de 33 células/mm3 T CD4 no grupo intervenção, e redução média de 77 células/mm3 no grupo placebo.
Segundo a nutricionista, embora os mecanismos de ação dos probióticos não estejam suficientemente claros nos estudos científicos, há uma grande possibilidade de essas cepas terem um efeito benéfico em relação à imunidade de pessoas com HIV. Mais estudos são necessários para que existam consensos e diretrizes sólidas para determinação de prescrições de suplementação de probióticos neste grupo. Porém, a conclusão do estudo indicou melhora da imunidade de quem ingeriu os probióticos, em comparação com aqueles que não tomaram. “A microbiota intestinal tem tudo a ver com a imunidade e isso está cada vez mais consolidado na literatura. Assim, acredito que o consumo de probióticos em indivíduos infectados pelo HIV estáveis clinicamente vem a agregar em saúde e trazer melhor equilíbrio para a microbiota”, acentua.