Impactos do LcS em pacientes com fratura

Estudo mostrou benefícios do uso do probiótico em idosos com lesão do raio distal

A fratura do raio distal é a lesão mais comum da extremidade superior. Embora a epidemiologia da fratura do antebraço não mostre um aumento exponencial dependente da idade – como as do quadril ou da coluna vertebral –, como resultado do aumento da incidência de osteoporose associada à idade, bem como da diminuição da aquisição de massa óssea, a população sênior tem maior probabilidade de sofrer fraturas agudas do rádio distal e tende a processos de cura mais lentos. Probióticos, que são ingredientes microbianos vivos, têm demonstrado exercer vários benefícios à saúde. O consumo de probióticos, muitas vezes como suplemento dietético em bebidas ou cápsulas, é clinicamente seguro como confirmado em pacientes com várias doenças, tais como crianças severamente doentes ou atletas profissionais. O uso de probiótico também demonstrou ter efeitos curativos em doenças relacionadas aos ossos. 

Por exemplo, foi relatado que os probióticos afetam o eixo microbiota-cérebro-osso e evidenciam efeitos benéficos no envelhecimento ósseo, tal como na osteoporose. Em particular, a valina-prolina-prolina é um peptídeo bioativo produzido a partir da fermentação com Lactobacillus helveticus e tem sido demonstrado que melhora a formação do osso in vitro. Também tem sido constantemente demonstrado em vários estudos em modelos animais que o tratamento com probióticos previne a perda e aumenta a densidade da massa óssea. Foi relatado, ainda, que o Lactobacillus casei Shirota (LcS), um probiótico comercialmente disponível, reduziu as lesões articulares inflamatórias na artrite induzida pelo colágeno, regulando citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-10 e TNF-α. Também foi relatado que o LcS inativou a NF-_κB e, consequentemente, a síntese de COX-2. 

Até hoje, os impactos dos tratamentos probióticos em pacientes com fratura do rádio distal não foram relatados, exceto por um estudo prospectivo recente deste próprio grupo. Nesse primeiro ensaio clínico, avaliações preliminares incluindo a escala DASH (deficiências do braço, ombro e mão), dor, pontuação CRPS (síndrome de dor regional complexa), amplitude de movimento ativa e força de preensão demonstraram resultados prospectivos, mas promissores sobre a eficácia do Lactobacillus casei Shirota em pacientes idosos que sofrem de fratura do rádio distal. 

Com o objetivo de trazer observações mais abrangentes sobre os efeitos benéficos do LcS, foi conduzido este novo ensaio clínico, placebo controlado, duplo-cego e randomizado de cenário semelhante, usando a recuperação das funções da mão, em termos da escala de Michigan Hand Questionnaire (MHQ), desvio radial, desvio ulnar, inclinação radial e variância ulnar, como avaliações dos desfechos. Este ensaio clínico foi realizado durante agosto de 2015 e agosto de 2017, com a aprovação do Comitê de Ética do Third Hospital of Hebei Medical University e em estrita conformidade com as diretrizes estabelecidas na Declaração de Helsinque. Todos os pacientes inscritos forneceram o formulário do consentimento livre e esclarecido por escrito e concordaram com a política de utilização de dados.

Um total de 293 pacientes com 60 anos ou mais, diagnosticados com fratura sem desvio do rádio distal e adequados para tratamento conservador, foram inicialmente incluídos no presente estudo. Todos receberam tratamentos no Third Hospital of Hebei Medical University. Os critérios de exclusão incluem fraturas expostas ou intra-articulares desviadas; história de fraturas do punho em ambos os lados; fraturas de alta energia; fraturas bilaterais; fraturas que envolvem diáfise do rádio ou ulna – exceto uma simples fratura através do estiloide; infecções de tecidos moles no local da operação; pacientes submetidos a quimioterapia ou radioterapia, ou qualquer medicação crônica com efeitos adversos conhecidos no esqueleto; pacientes que estavam mentalmente ou fisicamente comprometidos; e pacientes que consumiram Lactobacillus casei Shirota de qualquer forma dentro de seis meses antes da inscrição neste estudo. Com base nesses critérios, 29 dos 293 pacientes foram excluídos.

Randomização e desenho do grupo

Os 264 pacientes elegíveis que restaram foram designados para tratamentos com LcS ou placebo de maneira aleatória e uniforme, usando um método de randomização em bloco permutado e estratificado de acordo com suas pontuações no MHQ na admissão. Em seguida, cada paciente foi instruído a consumir duas porções diárias (100ml por porção) de leite desnatado que contém um mínimo de 1,2 x 10¹⁰ unidades formadoras de colônia (UFC) LcS ou leite desnatado sozinho como placebo (ambos fornecidos pela Mengniu Co. Ltd.), com uma porção no café da manhã e outra no jantar, por três meses desde o dia seguinte à fratura. As quantidades de LcS no leite desnatado foram verificados pela State Food and Drug Administration, da China. Toda semana, os pacientes receberam suprimentos gratuitamente, ambos com rótulos codificados para ocultar o conteúdo tanto para os pesquisadores quanto para os participantes. Durante o período do estudo, os pacientes foram orientados a não consumir qualquer suplemento alimentar ou medicamento contendo probióticos, além dos fornecidos pelos pesquisadores. Os pacientes foram visitados todos os meses para avaliar o resultado do tratamento, bem como a adesão às orientações supracitadas. Oito pacientes do grupo LcS e 11 pacientes do grupo placebo foram excluídos por motivos pessoais ou pelo não cumprimento das instruções do estudo.

Avaliações do resultado do tratamento

Todas as avaliações foram conduzidas por médicos que desconhecem a atribuição do grupo, tanto no dia da fratura como na linha de base e nas visitas mensais de acompanhamento por três meses. O Michigan Hand Questionnaire (MHQ) foi usado como desfecho primário, o que inclui 63 questões que se dividem em seis domínios: função geral da mão, atividades cotidianas, estética, dor, desempenho no trabalho e satisfação do participante com as funções da mão (12 questões). Os domínios, trabalho e atividades diárias referem-se à deficiência e incapacidade (22 questões), e os de função e dor referem-se aos sintomas (15 questões). A pontuação do MHQ varia de 0 a 100, em que uma pontuação mais baixa indica um maior grau de incapacidade. Os desfechos secundários foram definidos como desvio e inclinação radial, e desvio e variância ulnar, que foram medidos com um goniômetro.

Análise estatística

A análise estatística do estudo atual de intenção de tratar foi realizada com o uso do software SPSS (SPSS Inc., EUA). Os resultados foram apresentados como média ± desvio padrão, salvo indicação ao contrário. O tamanho da amostra foi estimado usando nossos dados preliminares pelo método d de Cohen. As médias dos parâmetros de ambos os grupos foram divididas pelo desvio padrão para calcular o tamanho do efeito padronizado, o maior dos quais foi então adotado pela tabela de potência d de Cohen para determinar o grupo mínimo com 5% de significância estatística e 90% de poder. A normalidade da distribuição dos dados foi determinada com o teste de ajuste de Kolmogorov Smirnov. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para avaliar dados com distribuição não normal, ANOVA, seguido do teste post hoc de Tukey utilizado para analisar dados com distribuição normal, e os valores de P<0,05 indicaram significância estatística.

Resultados indicam melhora

Duzentos e noventa e três pacientes foram incluídos no presente estudo, do qual 29 foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão. Os 264 pacientes elegíveis foram divididos em dois grupos de tratamento de forma aleatória e uniforme. Ao comparar com cápsulas ou outras formas, o leite desnatado apresenta ótima preservação das bioatividades dos probióticos e promove a máxima disposição dos pacientes para consumir. Portanto, foi escolhido como o veículo ideal de LcS. Todos os pacientes deveriam consumir duas porções diárias de leite desnatado que contém um mínimo de 1,2 x 10¹⁰ unidades formadoras de colônias (UFC) ou apenas o leite desnatado idêntico como placebo, sendo uma porção no café da manhã e outra no jantar, por três meses desde o dia após a fratura. 

Onze pacientes do grupo placebo e oito pacientes do grupo LcS foram excluídos por motivos pessoais ou de não adesão. Cento e vinte e quatro pacientes do grupo LcS e 121 pacientes do grupo placebo completaram o estudo de acordo com o protocolo. Todos os dados dos 264 pacientes elegíveis foram analisados e apresentados neste estudo. Nenhum evento adverso grave foi observado durante o período do estudo. Primeiro, foram avaliadas as características gerais dos pacientes dos dois grupos de tratamento. Não foi encontrada diferença significativa entre os dois grupos na linha basal, em termos de idade, sexo, altura, peso corporal, dominância da mão, lado lesionado ou tipos de fratura. Todos os participantes foram acompanhados por meio de visitas mensais por um período de três meses, para avaliação do efeito de seus tratamentos. Durante todo o período do estudo foi observada uma elevação gradual nas pontuações do MHQ de todos os pacientes, e os que receberam LcS apresentaram um ritmo de aumento marcadamente mais rápido do que aqueles que receberam tratamento com placebo. 

Desvio radial

Como desfechos secundários, também foram avaliados o desvio radial e a inclinação de todos os pacientes, ambos exibindo um aumento mais pronunciado nos pacientes do grupo LcS do que nos pacientes do grupo placebo de maneira significativa a partir do mês 2 até o final do estudo. Por último, mas não menos importante, dois parâmetros ulnares – desvio ulnar e variância ulnar – também foram avaliados. Semelhante ao desvio radial, o desvio ulnar em pacientes administrados com Lactobacillus casei Shirota apresentou uma tendência de elevação mais rápida do que em pacientes com placebo durante o período de estudo de três meses, especialmente com diferenças significativas nos dois últimos acompanhamentos (P<0,05). Além disso, a variação ulnar mostrou um declínio constante entre os pacientes do grupo LcS, enquanto um ritmo de declínio muito mais lento foi observado no grupo placebo.

Discussão destaca impactos do uso do probiótico

No presente ensaio clínico foram avaliados os impactos do probiótico LcS na fratura do rádio distal em 264 pacientes idosos elegíveis. As características gerais dos pacientes em ambos os grupos de tratamento, incluindo idade, sexo, altura, peso corporal, dominância da mão, lado lesionado e tipos de fratura, não foram estatisticamente diferentes. Portanto, o processo de randomização utilizado forneceu parâmetros de linha de base comparáveis para o resto do estudo. Em estudos anteriores foram incluídos a escala DASH (deficiências do braço, ombro e mão) como um dos desfechos primários. 

As escalas DASH e MHQ são utilizadas para autoavaliação das funções dos membros superiores, e ambas têm a grande vantagem de fornecer informações valiosas sobre o estado dos pacientes quando as medidas físicas não são viáveis. No entanto, enquanto o DASH e o MHQ medem especificamente as funções dos membros superiores, o estado funcional é avaliado por diferentes meios. O DASH enfatiza a incapacidade e os sintomas globais dos membros superiores, incluindo aspectos psicológicos, físicos e sociais, enquanto o MHQ aborda a satisfação e a estética de uma maneira distinta do DASH. No presente estudo, o desfecho primário foi avaliado usando a escala MHQ na linha de base e em todas as consultas mensais subsequentes. As pontuações do MHQ de todos os pacientes aumentaram gradualmente durante a fase de recuperação após a fratura. No entanto, a elevação das pontuações do MHQ dos pacientes que receberam tratamento com LcS foi significativamente acelerada em comparação com os pacientes tratados com placebo, indicando que a recuperação do estado funcional da mão lesionada foi facilitada pelo tratamento com LcS.

Como desfechos secundários deste estudo, também foram avaliadas as medidas de amplitude de movimento ativa (ADM), incluindo desvio e inclinação radial, e desvio e variância ulnar. Com exceção da variação ulnar, todos os outros três parâmetros exibiram melhorias mais acentuadas no grupo LcS do que no grupo placebo, começando no segundo mês e durando até o final do estudo. Mesmo no caso de variância ulnar, uma melhora estatisticamente significativa pôde ser observada no grupo LcS em comparação com o grupo placebo. Esses parâmetros de ADM significativamente melhorados entre os pacientes que receberam LcS corresponderam bem à escala MHQ melhoradas observadas acima e demonstraram, ainda, a eficácia da administração oral de LcS na aceleração da recuperação da função da mão.

Dose dobrada 

Também é digno de nota que se dobrou a dose de LcS no presente estudo (1,2 x 10¹⁰ UFC) em comparação com estudos anteriores (6 x 10⁹ UFC), porque foi descoberto que os efeitos positivos de LcS na recuperação funcional após fratura começou a se dissipar após o tratamento inicial. Uma possibilidade é que esses pacientes possam ter se acostumado ao tratamento com LcS em dose mais baixa; e foi levantada a questão se uma dosagem mais alta de LcS poderia promover de forma mais eficaz a recuperação da fratura do rádio distal. Portanto, neste estudo aumentou-se a dose de LcS com o objetivo de confirmar sua eficácia e segurança. 

Novamente, não foi observado nenhum evento adverso grave ao longo deste estudo e nenhum paciente relatou intolerância à dose elevada de LcS. Em relatórios anteriores sobre o uso clínico de LcS em outras doenças, os períodos de estudo eram normalmente de quatro semanas ou mesmo muito curtos, de cinco dias. Assim, nosso presente estudo, com dose maior e duração de três meses, fornece uma garantia significativa não apenas para a eficácia, mas também para a segurança da administração oral de LcS na clínica. O estudo ‘Administração oral do Lactobacillus casei Shirota melhora a recuperação das funções da mão após fratura do raio distal entre pacientes idosos: um ensaio placebo controlado, duplo-cego, randomizado’ foi publicado no Journal of Orthopaedic Surgery and Research (2019) 14:257 (https://doi.org/10.1186/s13018-019-1310-y).  

Recuperação das funções

Em resumo, descobriu-se neste ensaio clínico que o tratamento diário de 1,2 x 1010 de UFC de LcS melhorou significativamente a recuperação das funções da mão após a fratura do rádio distal, a partir do segundo mês após a lesão. Esse achado fornece percepções importantes para pacientes que sofrem de fratura aguda do rádio distal, especialmente os idosos, porque a recuperação é mais desafiadora logo após a lesão. A conclusão de que um agente como o LcS poderia promover a cicatrização inicial não seria apenas um grande alívio para o paciente, mas também bem-vinda pelos familiares dos pacientes e pelos médicos.

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