Cuidado com os inimigos invisíveis

Uma infinidade de espécies de vírus, bactérias e outros parasitos podem comprometer a saúde humana e colocar a vida em risco

Primeiros habitantes do planeta, os microrganismos foram fundamentais para a existência dos modelos mais complexos de vida, como plantas e animais. Oscilando entre pacífica e altamente letal, a coexistência com esses seres invisíveis exige da Medicina e dos serviços de saúde constantes investimentos para combater novas ameaças, garantir a qualidade de vida e frear o surgimento de epidemias. A humanidade sempre esteve exposta a inúmeros vírus e bactérias, e a maneira de enfrentar as doenças causadas por esses microrganismos – sejam as emergentes ou aquelas que reaparecem em diferentes ocasiões – depende das concepções sobre o processo saúde-doença e dos instrumentos disponíveis em cada época da História. Mais que o número de infectados e mortos, surtos globais como a peste negra (1347-1351), a gripe aviária (1900), a gripe espanhola (1918-1920), a gripe asiática (1957), a gripe de Hong Kong (1968) e, mais recentemente, a covid-19 provocam mudanças de comportamento, caos social e a busca desesperada pelo desenvolvimento de vacinas e medicamentos. Entender como esses poderosos agentes infecciosos se comportam é fundamental para traçar os caminhos das epidemias e, assim, conter os avanços dessas doenças.

Atualmente, os principais desafios para conter a disseminação de enfermidades causadas por esses seres microscópicos decorrem da rapidez com que circulam no planeta e da intensa pressão evolutiva, provocada por intervenções humanas no meio ambiente. “Essas ações resultam em mudanças genéticas e adaptações de agentes infecciosos, de seus vetores e hospedeiros aos ambientes humanos. Além disso, grandes desigualdades sociais impõem maior circulação e gravidade das doenças em grupos vulneráveis socialmente, sem acesso a serviços de saúde, saneamento básico e, consequentemente, medidas preventivas”, destaca a médica epidemiologista Maria Rita Donalisio Cordeiro, professora titular da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp) e orientadora na pós-graduação em Saúde Coletiva na Instituição. Essa é uma tarefa muito difícil, que tem sido colocada à prova especialmente com a pandemia da covid-19 – causada pelo novo coronavírus – que se desenrola em um cenário assustador em que um vírus de alta infectividade, sem vacinas ou medicamentos cientificamente atestados para tratamento, tem se disseminado rapidamente até as mais longínquas regiões do planeta.

Com o mundo inteiro com as atenções voltadas ao combate da covid-19 fica difícil pensar em outras doenças. No entanto, a infectologista Nancy Bellei, coordenadora do Laboratório de Pesquisa de Vírus Respiratórios da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), afirma que isso é um erro, porque inúmeros patógenos seguem em circulação e o ser humano continua em constante ameaça, seja por vírus novos, emergentes, decorrentes de outros ou os que ainda estão por vir. “Seria ótimo se convivêssemos apenas com uma ameaça de cada vez, mas seguimos na companhia de agentes infecciosos que já circulavam habitualmente nas diferentes estações do ano, como os vírus respiratórios, entre eles o Influenza. Além disso, não se deve negligenciar a prevenção e a assistência a tantas outras doenças infecciosas, como as arboviroses – dengue, zika e chikungunya –, as hepatites virais e o HIV, que necessitam de seguimento clínico e medicação sem interrupção”, comenta. Segundo a pesquisadora, existe ainda a possibilidade de uma nova pandemia de Influenza, a ser impulsionada pelos vários surtos de gripe aviária recorrentes em diversas regiões da Ásia e, eventualmente, em partes da África, e que podem se dissipar rapidamente para muitas direções.

A professora Maria Rita Donalisio Cordeiro afirma que a globalização, o transporte de mercadorias e o intenso trânsito de pessoas ao redor do planeta facilitam o surgimento das epidemias e pandemias. Além disso, novas cepas de agentes infecciosos contribuem para o aparecimento de doenças epidêmicas e podem surgir por meio de mutações ou de pressão evolutiva, que ocorre devido à aproximação e adaptação de vetores e animais silvestres a ambientes domésticos. Isso se agrava com o uso indiscriminado de antimicrobianos na indústria alimentícia, nos serviços de saúde e com a automedicação, que pressionam vírus, bactérias e parasitos a se adaptarem à exposição excessiva a essas substâncias promovendo, assim, resistência bacteriana, viral e parasitária. A professora Nancy Bellei explica que alguns fatores são determinantes para a disseminação de doenças epidêmicas. “Por um lado, há a dificuldade de a ciência conhecer o agente biológico, definir protocolos de tratamento e desenvolver uma vacina. Por outro, e talvez o mais relevante, é o aumento expressivo da população mundial e da circulação de pessoas, o que facilita que um vírus se torne emergente em uma determinada localidade do mundo em pouco tempo”, acentua.

Comportamento

Entender a circulação viral é muito importante para saber como o agente infeccioso se comporta, mas também é fundamental aumentar a capacidade de testes para vírus respiratórios, por meio de vigilância estruturada e ação coordenada, determinando em quais regiões circula e qual a sua incidência, para trabalhar ações mais efetivas de combate. A epidemiologista Maria Rita Donalisio Cordeiro ressalta que, sem vacinas, remédios e testagem em massa, o único controle para a epidemia de covid-19 é o isolamento social, assim como a quarentena dos indivíduos infectados, estratégia que tem se mostrado limitada em vários centros urbanos. “Estas crises sanitárias, como as epidemias de Influenza A-H1N1 e covid-19, têm evidenciado a importância do Sistema Único de Saúde no Brasil, porta de entrada pública e universal responsável pela atenção primária, por encaminhamentos, ações de vigilância epidemiológica, prevenção e vacinação, além dos atendimentos dos hospitais públicos e conveniados. Embora ainda com muitos problemas, a existência do SUS diferencia o Brasil de outros países”, assegura.

A cooperação nacional e internacional entre setores da sociedade, governos e cientistas também é determinante para o enfrentamento de pandemias, pois, em meio a uma crise de saúde, é fundamental o compartilhamento de saberes, experiências, resultados de pesquisas e esforços conjuntos para chegar a vacinas, medicamentos, fórmulas acessíveis e equipamentos médico-sanitários, entre outros. Segundo a professora Maria Rita Donalisio Cordeiro, essa lição vem de várias experiências epidêmicas, como há 40 anos com a erradicação da varíola no mundo, fruto de esforços coordenados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e milhares de profissionais de diversas nacionalidades, que atuaram na ampliação da cobertura vacinal nos locais mais longínquos do planeta. “Atualmente, temos a nosso favor os avanços tecnológicos, a agilidade de conexão e a propagação de dados científicos que precisam ser usados para o bem comum, minimizando os impactos e trabalhando pelo controle desses inimigos invisíveis”, enfatiza.

Microrganismos enganam sistema de defesa

Rapidez, estratégia e adaptação são as principais características dos microrganismos patogênicos que, em contato com o organismo humano, travam uma batalha intensa para conseguir se estabelecer. A maneira como esses seres microscópicos causam doenças, a forma como se movimentam no corpo e as células que encontram nesse trajeto interferem na sua permanência e no agravamento de um quadro clínico. Naturalmente, o corpo reage a proteínas e a substâncias estranhas de diferentes formas, produzindo anticorpos e mecanismos dentro das células e tecidos para isolar e conter uma infecção. Por outro lado, vírus, bactérias e parasitos têm estratégias próprias para driblar essas defesas, mimetizando substâncias conhecidas pelo organismo humano, escondendo-se dentro de células ou por meio de mutações constantes e dificultando, assim, uma resposta eficiente do sistema imune.

Bactérias e vírus agem de forma parecida no corpo humano, se multiplicando e provocando uma reação do sistema imunológico. A diferença é que os vírus são mais mutáveis, o que torna mais difícil encontrar respostas para seu combate. “Por mais que os vírus sejam diversificados e em constante mutação, há um conjunto de proteínas no organismo com alta capacidade de proteção que trabalham intensamente contra agentes infecciosos e, no geral, são muito eficazes. Quando uma célula está infectada por um vírus, uma das respostas do próprio sistema imune é destruí-la para bloquear a replicação”, detalha a virologista Clarissa Damaso, professora associada do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho e chefe do Laboratório de Biologia Molecular de Vírus da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). No entanto, a partir do momento em que uma célula humana foi infectada, está praticamente condenada.

A maior parte dos vírus que infectam a espécie humana é do tipo RNA como, por exemplo, Influenza, hantavírus e rotavírus. Alguns têm capacidade de combinação em espécies diferentes e cepas diferentes, e outros passam por mutação de forma mais acelerada. “Os vírus Influenza A e B, por exemplo, responsáveis pela gripe sazonal e por epidemias periódicas, estão constantemente apresentando mutações que alteram o formato das proteínas. Com isso, os anticorpos fabricados para uma epidemia não serão mais eficazes para a defesa de uma próxima temporada, por isso a necessidade de vacinação anual”, explica a professora associada do Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e responsável pelo Laboratório de Virologia (LIM-52) do Instituto de Medicina Tropical (IMT) da Instituição, Maria Cássia Jacintho Mendes Corrêa. Desta forma, saber qual é o agente que causa determinada doença permite criar estratégias para contê-la, como desenvolvimento de vacinas, controle de vetores, ações preventivas e tratamento. No caso do HCV, causador da hepatite C, por exemplo, há um grande número de genótipos classificados em subtipos que podem apresentar variações internas em decorrência de várias mutações sofridas pelo vírus, o que dificulta ainda mais a criação de uma vacina.

Outro vírus de grande relevância é o HPV, responsável por quase 100% dos casos de câncer de colo do útero. Segundo o Ministério da Saúde, 75% das brasileiras sexualmente ativas entrarão em contato com o HPV ao longo da vida, com o ápice da transmissão na faixa dos 25 anos. Pelo menos 13 tipos de HPV são considerados oncogênicos, apresentando maior risco ou probabilidade de provocar infecções persistentes e estar associados a lesões precursoras. Dois deles – 16 e 18 – causam 70% das neoplasias de colo do útero e lesões pré-cancerosas, enquanto os tipos 6 e 11 são os principais responsáveis pelas verrugas genitais. Com aproximadamente 570 mil casos novos por ano no mundo, a neoplasia é responsável por 311 mil óbitos anuais, sendo a quarta causa mais frequente de morte por câncer em mulheres. Por isso, a prevenção e a vacinação nas crianças e adolescentes, antes de iniciarem a vida sexual, são os principais aliados no combate ao câncer de colo do útero.

Sequenciamento

Para ajudar a entender o percurso da transmissão de qualquer vírus e o tempo em que está em determinada região ou país é fundamental mapear seu genoma – seja composto de RNA ou DNA –, que inclui todas as informações sobre suas características físicas e comportamentais. Ao desvendar o histórico de um vírus, pesquisadores, sistemas de saúde e governantes podem adotar as medidas adequadas para tentar conter sua disseminação. “O sequenciamento do genoma de vírus como HIV e HCV, por exemplo, tem sido fundamental para a escolha de estratégias de combate”, enfatiza a virologista da UFRJ, Clarissa Damaso.   

Vacinas são fundamentais para controlar doenças

Pesquisadores ainda buscam uma vacina para combater a atual pandemia de coronavírus, mas o surgimento da covid-19 tem provocado um avanço científico colateral. O medo de uma doença desconhecida e a amplitude da crise trouxeram de volta a discussão sobre a importância das imunizações, colocando em xeque movimentos de hesitação às vacinas. Para a professora Maria Cássia Jacintho Mendes Corrêa, reacender amplamente a importância da vacinação talvez seja um dos poucos saldos positivos desse momento tão singular que o mundo vivencia. “Está mais do que provado que, sem vacinas, doenças já controladas e até erradicadas podem voltar. No passado, quando não existiam imunizações contra enfermidades como sarampo, rubéola ou poliomielite, as pessoas temiam os vírus e as bactérias. Foi então que as vacinas foram desenvolvidas com o intuito de barrar a propagação dessas doenças”, ressalta.

Produzidas com alta tecnologia, além de estimular o sistema imune e o fator de prevenção, as vacinas evitam as sequelas causadas pelas doenças e, consequentemente, o risco de morte. Em algumas situações, a imunização pode causar eventos adversos em alguns indivíduos, como reações locais leves – assim como ocorre com os medicamentos –, mas infinitamente menores que os malefícios trazidos pelas doenças. “O problema é que houve uma disseminação de desinformação sobre vacinas e, com isso, uma certa perda de sentido coletivo que ajudou a reduzir as coberturas vacinais. O perigo de ter baixas coberturas é o risco de reintrodução de enfermidades já eliminadas, como o sarampo, que estava erradicado e voltou a fazer vítimas no Brasil desde fevereiro de 2018”, comenta a professora Nancy Bellei.

Para garantir que essas doenças sejam realmente erradicadas, o Programa Nacional de Vacinação do Ministério da Saúde oferece 19 vacinas para mais de 20 doenças, todas gratuitas e direcionadas para crianças e adultos, ampliando o acesso a essas medidas preventivas para toda a população brasileira – o que não acontece na maioria dos países, mesmo os mais desenvolvidos. “As altas coberturas vacinais contra Influenza, por exemplo, certamente protegem muitos idosos e pessoas com doenças crônicas de internação e complicações. Um fato interessante é que tem havido uma redução das internações de crianças e adultos por doenças infecciosas respiratórias devido, principalmente, ao isolamento social e à diminuição do contato escolar durante a pandemia. Também se observa queda das infecções hospitalares”, observa a epidemiologista Maria Rita Donalisio Cordeiro.

As superbactérias que ameaçam a vida humana

As bactérias multirresistentes, chamadas de superbactérias, surgem por um mecanismo natural que deu origem a toda a biodiversidade do planeta: a evolução. Quando existe algum tipo de pressão seletiva no ambiente, por exemplo, um antibiótico, os organismos que estão mais adaptados a essa condição sobrevivem e são capazes de repassar seu material genético adiante. Por via natural, não é comum que as bactérias sejam resistentes a muitos antimicrobianos ao mesmo tempo, e o que pode estimular o desenvolvimento dessa resistência é o próprio uso de medicamentos para tratar infecções. Alguns fatores podem ser apontados como agentes desencadeantes, como os antibióticos usados em dosagem ou posologia inadequadas e tratamentos de maior ou menor duração do que o recomendado; assim como as condições fisiológicas que prejudicam o acesso do medicamento ao sítio infeccioso. A elevada incidência desses fatores favorece que as bactérias desenvolvam resistência a vários antimicrobianos, podendo tornar-se simultaneamente resistentes a muitos deles.

O professor doutor Bernardino Geraldo Alves Souto, líder do Grupo de Pesquisa Clínica e Epidemiológica Aplicada em Ciências da Saúde e docente do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), explica que quando uma bactéria é exposta a um antimicrobiano é comum que sofra modificações, que acabam por defendê-la contra o medicamento. “Algumas são naturalmente resistentes a determinados fármacos, enquanto outras adquirem resistência quando estimuladas pela exposição ao antimicrobiano. Essas adaptações podem resultar na neutralização do efeito deletério que o medicamento faz contra a bactéria, seja por mudanças genéticas, metabólicas ou funcionais”, descreve. Alguns desses mecanismos de resistência podem ser transmitidos de uma bactéria para outra de modo horizontal (entre as mais próximas) ou vertical (para descendentes). A habilidade e a agilidade com que desenvolvem esses mecanismos e conseguem transmiti-los pode variar entre as diversas bactérias, em função de características próprias de cada gênero, espécie ou estímulo que recebem.

Qualquer bactéria pode se tornar multirresistente, a depender de suas características biológicas. Algumas, inclusive, já contam naturalmente com essa característica, mesmo sem nunca terem sido expostas a medicamentos. O professor comenta que existe uma enzima que pode ser produzida por certas bactérias, chamada carbapenemase, altamente determinante de multirresistência a antimicrobianos. “A capacidade de produção desta enzima é codificada por um gene conhecido por KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), presente nas superbactérias com alto poder de transmissão”, informa. As mais comuns são as bactérias intestinais Klebsiella spp, Escherichia coli e Enterobacter spp. Apesar de nem todas as bactérias dessas espécies conterem o gene KPC, são consideradas superbactérias devido à capacidade de resistência simultânea a vários antimicrobianos diferentes, cujas infecções podem ser graves e de difícil tratamento. A Klebsiella pneumoniae é a que tem a maior capacidade de transmitir o gene KPC para outras bactérias.

As superbactérias, a exemplo de algumas cepas do Staphylococcus aureus, são mais frequentes em ambiente hospitalar, principalmente centros cirúrgicos e unidades de terapia intensiva, em razão de os pacientes terem o sistema imunológico mais enfraquecido e pelo uso indiscriminado de antibióticos. “A falta de um rígido controle e monitoramento de infecções hospitalares pode levar ao aumento na taxa de infecção por superbactérias, inclusive para fora dos hospitais. Este fator pode estar diretamente relacionado ao desenvolvimento e à sua disseminação, bem como à incidência de infecções e ocorrência de surtos por esse tipo de patógeno”, acentua o professor Bernardino Geraldo Alves Souto. Para controlar a disseminação dessas bactérias é fundamental o isolamento dos doentes e a adoção de medidas preventivas adequadas contra a transmissão desses patógenos por parte dos profissionais da saúde.

Simulações auxiliam na busca de novos antibacterianos e mecanismos de controle

Encontrar medicamentos ou mecanismos que controlem o crescimento de bactérias multirresistentes tem sido um dos desafios enfrentados por especialistas em todo o mundo. Recentemente, pesquisadores da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) realizaram uma triagem virtual de potenciais novos antibacterianos e descobriram, através de simulações, compostos capazes de barrar o Staphylococcus aureus. Publicado no periódico Future Medicinal Chemistry, o estudo conduzido pelo Departamento de Produtos Farmacêuticos da Faculdade de Farmácia contou com a colaboração de pesquisadores dos Departamentos de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia e de Microbiologia do Instituto de Ciências Biológicas, ambos da UFMG, além de especialistas de Química Orgânica da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) e de Medicina Interna da University Hospital of Tübingen, da Alemanha.

Para o processo de triagem, os pesquisadores se basearam na semelhança estrutural com inibidores conhecidos da enzima FabI, responsável pela síntese de ácidos graxos da membrana de bactérias. “Isso nos possibilitou identificar e avaliar, experimentalmente, a atividade antibacteriana de substâncias em espécies com relevância clínica, especificamente Staphylococcus aureus, que possuem alta resistência à meticilina (MRSA) e, em casos extremos, agem rapidamente, levando a uma infecção generalizada”, explica o pesquisador Vinícius G. Maltarollo, docente do Departamento de Produtos Farmacêuticos da Faculdade de Farmácia da UFMG. Para o estudo foram utilizados bancos de dados de moléculas Zinc do Laboratório dos professores John J. Irwin e Brian Shoichet, do Departamento de Química Farmacêutica da Universidade da Califórnia, nos Estados Unidos; fármacos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA); NuBBE Database, produtos de origem natural obtidos pela UNESP; AfroDb, de plantas medicinais africanas; TCM, da medicina tradicional chinesa; e quimioteca de moléculas do Laboratório de Química Farmacêutica da UFMG.

Com todas as informações foi possível fazer uma busca extensa por quais seriam potenciais antibacterianos. “As moléculas obtidas seguiram para validação de potencial biológico, sendo submetidas a ensaios de atividade antibacteriana pelo método de microdiluição em cepas de S. aureus, Escherichia coli e linhagens clínicas MRSA, determinando-se as concentrações inibitórias mínimas”, explica. Com os protocolos de triagem virtual foram identificadas 17 moléculas similares a inibidores conhecidos da enzima FabI. Após descartar altos valores de concentração inibitória e toxicidade, 14 dessas moléculas foram submetidas às validações e triagem biológica inicial. Os compostos triados 8, 23 (crizotinib) e 28, assim como a curcumina, apresentaram atividade antibacteriana em uma ou mais cepas testadas. O crizotinib, potencial fármaco de reposicionamento, apresentou atividade inicial contra todas as linhagens testadas, bem como triclosan, um inibidor da enzima FabI.

“O grande achado foi a possibilidade de identificar um agente antibacteriano usando métodos in silico (simulações computacionais), mais barato e rápido do que técnicas tradicionais que a indústria farmacêutica empregava duas décadas atrás”, afirma. Com a evidência inédita na literatura, o grupo pretende avaliar a atividade biológica de análogos sintetizados na UFMG, com modificações. Com isso, os pesquisadores pretendem aprimorar a atividade antibacteriana e reduzir a toxicidade das moléculas através de testes pré-clínicos in vivo, avaliando estratégias de cooperação dessas moléculas com outros antimicrobianos e verificando a eficácia de ação na enzima FabI.

Rota do vírus da hepatite B nas Américas

Causada pelo vírus HBV, a hepatite do tipo B é uma doença infecciosa que provoca a inflamação do fígado e pode se desenvolver nas formas aguda (quando tem curta duração) e crônica (quando dura mais de seis meses). No último caso, pode evoluir para cirrose ou câncer primário do fígado. Segundo a Organização Mundial da Saúde, há pelo menos 257 milhões de portadores crônicos em todo o mundo. No Brasil, estima-se aproximadamente 1 milhão de portadores crônicos da infecção –  apenas cerca de 40 mil recebem tratamento –, e somente 78% da população em todo o País tem acesso ao esquema completo de vacinas (três doses). Registros do Ministério da Saúde apontam que essa infecção constitui a segunda causa de óbito entre as hepatites virais (atrás apenas da hepatite C), e está associada a 21,3% das causas de óbito em decorrência das hepatites virais no País, apresentando média de 6,7 óbitos para cada 100 mil habitantes em 2018.

Para traçar a evolução e dispersão da hepatite B nas Américas, pesquisadores do Instituto Oswaldo Cruz (IOC-Fiocruz) estudaram a evolução de um dos perfis genéticos do vírus – o chamado genótipo D – relacionado a baixas respostas ao tratamento pelo interferon, um dos principais medicamentos usados no combate à infecção e a um maior risco de câncer de fígado. “O vírus da hepatite B é dividido em pelo menos 10 genótipos, nomeados pelas letras de A até J, que possuem distribuição geográfica distinta, relacionada à origem das populações e às migrações e deslocamentos populacionais. Esses perfis genéticos apresentam diferenças significativas na progressão da doença, na resposta à terapia antiviral e nos desfechos clínicos”, descreve a pesquisadora do Laboratório de Virologia Molecular do IOC, Natalia Motta de Araujo, coordenadora do estudo. Após análise de dados do sequenciamento completo do genoma do vírus, realizado a partir de amostras brasileiras e de sequências genéticas de países do continente americano, os cientistas identificaram que as principais rotas de introdução, que compreendem o genótipo D nas Américas, estão relacionadas a movimentos de migração em massa entre os séculos 19 e 20, com origem principalmente na Síria, na Índia, no Líbano e em países da Europa Central e Oriental.

Para chegar aos resultados, os pesquisadores realizaram o sequenciamento completo do genoma de 39 amostras de pacientes infectados com o genótipo D do HBV, das cinco regiões do Brasil. Além disso, incluíram na análise 1.135 sequências (209 completas e 926 parciais) isoladas de Brasil, Argentina, Canadá, Chile, Colômbia, Cuba, Haiti, Martinica, México, Estados Unidos e Venezuela. A pesquisadora explica que, com base em análises filogenéticas, chegaram a um panorama mais detalhado considerando os subgenótipos (do genótipo D) que circulam no Brasil e nas Américas. “Nossos achados apontaram que, dos 10 tipos de D existentes, pelo menos cinco circulam no continente americano (D1, D2, D3, D4 e D7). Destes, apenas o D7 não foi identificado como circulante no Brasil. O D1 foi o mais prevalente na Argentina e no Canadá, o D2 nos Estados Unidos, o D3 no Brasil e o D4 em Cuba e no Haiti”, detalha.

Para estimar a origem e data de introdução dos subgenótipos circulantes nas Américas, os pesquisadores analisaram as sequências genéticas com o uso de ferramentas de bioinformática, considerando o local de origem e a data de coleta das amostras. “No que diz respeito ao subgenótipo D3, mais prevalente no Brasil, observou-se rotas de transmissão complexas incluindo regiões geográficas distintas. O mais provável é que o D3 tenha como origem o Sul da Europa, mais especificamente Itália e Espanha, e que o Brasil seja a fonte de dispersão para o continente”, descreve a pesquisadora. Embora tenha sido encontrado em todas as regiões do Brasil, o D3 tem maior prevalência no Sul, que recebeu maior fluxo de imigrantes europeus. Os achados foram compatíveis com dados históricos e epidemiológicos, apontando que o HBV evoluiu com as populações.

Ao ampliar o conhecimento dos genótipos que circulam em uma região é possível contribuir para o desenvolvimento de estudos acerca de diferenças clínicas e respostas terapêuticas que ocorrem de acordo com a genética do vírus. As análises da pesquisa possibilitam, ainda, entender a velocidade com que o vírus evolui e como se modifica ao longo dos anos. “Algumas mutações de um vírus podem ser de extrema relevância, uma vez que geram resistência a um medicamento, falha na resposta a uma vacina ou mesmo a não detecção do microrganismo pelos exames de diagnóstico”, detalha Natalia Motta de Araujo. A pesquisa, publicada no periódico científico Plos One, faz parte do estudo de doutorado da aluna Natália Spitz Toledo Dias, pelo curso de pós-graduação em Biologia Parasitária do IOC, e recebeu contribuição de pesquisadores dos Laboratórios do IOC de Aids e Imunologia Molecular, de Virologia Molecular, de Hepatites Virais, de Genômica Funcional e Bioinformática, além de especialistas da Universidade Federal de Goiás (UFG) e da Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde (FEPPS) do Rio Grande do Sul.

Cientistas brasileiros descobrem como age o vírus que agrava a leishmaniose

Endêmica em toda América Latina, a leishmaniose é considerada a segunda doença transmitida por parasitos que mais mata no mundo. Segundo a OMS, é uma das doenças tropicais mais negligenciadas, acomete cerca de 12 milhões de pessoas em todo o planeta e é responsável por aproximadamente 25 mil óbitos por ano, atingindo principalmente as populações mais pobres. No Brasil, dados do Ministério da Saúde indicam que em torno de 21 mil novos casos são registrados anualmente, a maioria na região Norte, seguida do Centro-Oeste e Nordeste. Já é descrito na literatura que casos graves de leishmaniose são causados pelo parasito Leishmania infectado pelo Leishmania RNA vírus (LRV). Recentemente, um grupo de pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) descobriu como esse vírus age no organismo e agrava a doença, colocando o LRV, inclusive, como importante fator de risco para o paciente migrar do quadro cutâneo para o mucocutâneo.

As leishmanioses constituem um conjunto de doenças causadas por parasitos do gênero Leishmania, que são injetados nos hospedeiros pelo mosquito flebotomíneo. As manifestações mais comuns são a leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral. Segundo o médico imunologista Renan V. H. de Carvalho, pesquisador do Departamento de Biologia Celular da FMRP-USP e primeiro autor do estudo, os mecanismos envolvidos na patogênese dos diferentes tipos de leishmaniose vêm sendo estudados há anos e ainda são pouco conhecidos, variando muito entre os tipos da doença. “Em geral, são de perfil altamente inflamatório devido às respostas imunes desreguladas, que mais danificam os tecidos do que ajudam a eliminar o microrganismo. As lesões que aparecem na pele na forma cutânea e mucocutânea, ou no fígado e baço – no caso da leishmaniose visceral, mais fatal – são resultados diretos da queda de braço entre a resposta imunológica e os parasitos causadores da doença”, detalha.

Ao confirmar que os casos mais graves decorrentes da leishmaniose mucocutânea são provocados pelo parasito infectado pelo vírus LRV, os pesquisadores conseguiram compreender como o vírus atua para aumentar a gravidade das lesões. Para isso, utilizaram uma Leishmania portadora do LRV (Leishmania guyanensis) a partir de material coletado de pacientes acometidos pela enfermidade, e analisaram a doença em cobaias. Os cientistas compararam as respostas imunes desencadeadas nos macrófagos de camundongos com a resposta imune de humanos (na etapa in vitro) – macrófagos são a principal célula onde a Leishmania reside. Na sequência, foram usados camundongos geneticamente modificados para comprovação dos mecanismos encontrados nos macrófagos (etapa in vivo), validando os achados previamente obtidos em células de camundongos em pessoas acometidas pela doença.

Trabalhos anteriores do grupo já haviam demonstrado que uma das principais armas utilizadas pelos macrófagos na destruição da Leishmania é um receptor denominado NLRP3, que induz a produção de mediadores inflamatórios. No estudo atual foi possível identificar que o LRV é capaz de ligar diversas outras moléculas dentro do macrófago para impedir a ativação do NLRP3 e, consequentemente, a destruição do parasito. “Nossos achados apontam que o vírus dispara um mecanismo que dribla o sistema imune e a ativação de um componente chave na eliminação da Leishmania, favorecendo o crescimento do parasito e o estabelecimento da doença”, descreve o pesquisador. Com isso, foi possível identificar que este mecanismo de evasão à resposta imune é a chave para a transição da forma cutânea (mais branda) para a forma mucocutânea (mais agressiva) da doença.

Mesmo com a descoberta, o imunologista Renan V. H. de Carvalho destaca que os casos mais graves não se manifestam apenas com a presença desse vírus. “No grupo de pacientes infectados com Leishmania sem o LRV (LRV-), 10% desenvolvem a doença mucocutânea, enquanto esta porcentagem sobe para 31% nos infectados com Leishmania LRV+. Isso mostra que o vírus não é o único fator responsável para a conversão na forma mais grave, embora atue como importante fator de risco, aumentando em cerca de três vezes a chance do desenvolvimento da doença mucocutânea”, ressalta. Outros fatores, como a resposta imune individual de cada paciente, são cruciais para o agravamento do quadro. Como exemplo, o cientista cita pacientes imunocomprometidos, subnutridos, transplantados ou HIV positivos, que podem desenvolver formas mais graves.

Para o pesquisador, esses achados podem trazer um impacto importante no tratamento da doença. “Os mecanismos envolvidos na conversão da forma cutânea para a mucocutânea ainda são escassos na literatura. Porém, o melhor entendimento destes fenômenos nos permite apontar diversos alvos moleculares envolvidos na patogênese da leishmaniose. Desta forma, o estudo não apenas possui implicações na criação de novos tratamentos, mas também no seu diagnóstico”, avalia. A presença do LRV nos pacientes deve ser avaliada assim que o diagnóstico for realizado, a fim de se diferenciar o manejo clínico daqueles infectados com Leishmania LRV+. O próximo passo dos pesquisadores é aprofundar os estudos dos mecanismos recém descobertos para novas possibilidades terapêuticas, a fim de amenizar o sofrimento dos pacientes acometidos pelas formas graves da doença.

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