As formas digestivas da doença de Chagas
A microbiota intestinal pode ter alguma influência no megacólon e
no megaesôfago, dois problemas que afetam chagásicos
Adenilde Bringel
Diante dos inúmeros estudos que demonstram o papel do microbioma intestinal na prevenção ou no desenvolvimento de uma série de enfermidades, cientistas passaram a investigar se os microrganismos que habitam o intestino humano e seus metabólitos teriam alguma influência na patogênese da doença de Chagas. Alguns estudos desenvolvidos em modelos experimentais e em humanos já sinalizaram uma relação do microbioma com a gravidade dos sintomas, especialmente na forma cardíaca – que atinge cerca de 30% dos indivíduos infectados com o parasito Trypanosoma cruzi (T. cruzi).
Na forma digestiva, que atinge até 15% dos infectados, a doença pode causar um dano progressivo no esôfago e no cólon, levando ao megaesôfago chagásico e ao megacólon chagásico – duas formas que podem agravar e alterar o estado nutricional dos pacientes. Como alguns estudos têm mostrado que a resposta imunológica a um parasita pode depender da microbiota intestinal, uma das hipóteses é que a infecção pelo T. cruzi possa alterar a colonização de algumas bactérias, levando à reatividade do sistema imune e, consequentemente, aos quadros mais graves.
O megacólon chagásico é considerado a segunda causa mais frequente de manifestação das formas digestivas da doença de Chagas. Caracterizado por sintomas como constipação crônica e severa, distensão abdominal, oclusões associadas ao fecaloma e ao volvo do sigmoide, necrose da alça intestinal, colite isquêmica ou úlcera (que pode ou não perfurar), o problema é causado por uma alteração no funcionamento da musculatura da parede do cólon. Já o megaesôfago chagásico é uma alteração do trato gastrointestinal caracterizada pela destruição em extensão variável de plexos nervosos intramurais do órgão. A destruição intrínseca das células nervosas (desnervação) que ocorre na enfermidade ocasiona perda do peristaltismo no corpo do esôfago (aperistalse) e falta de relaxamento do esfíncter esofagiano inferior às deglutições (acalasia).
Em ambos os casos, o parasito se aloja nos tecidos e na musculatura desses órgãos, prejudicando os movimentos peristálticos que levam o alimento que está em digestão (esôfago) e o bolo fecal que seria expelido (cólon). Com esses movimentos prejudicados, toda a fisiologia será impactada e os órgãos começam a dilatar, acumulando alimentos e fezes, respectivamente. No caso do megaesôfago, a dilatação faz com que o paciente não consiga deglutir adequadamente – por isso, o pesquisador Carlos Chagas chamava o problema de ‘mal do engasgo’. No megacólon, as mudanças na microbiota são consequência da alteração da motilidade intestinal decorrente da perda dos plexos nervosos. Por isso, as fezes irão se acumular e o indivíduo ficará com sua capacidade defecatória prejudicada. As duas condições trazem sérios prejuízos à saúde e à qualidade de vida dos pacientes.
A médica imunologista Ester Sabino, professora associada do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e pesquisadora com foco em doença de Chagas no Instituto de Medicina Tropical da Instituição, informa que o megacólon e o megaesôfago podem ocorrer em conjunto com a forma cardíaca, embora geralmente ocorram separadamente. E a etiologia de ambos parece ser diferente do que leva à cardiomiopatia chagásica. “As duas condições são difíceis de estudar e são ainda mais negligenciadas do que a forma cardíaca. Como a frequência é menor, é bem difícil o seguimento desses pacientes”, lamenta. O tratamento para megaesôfago é cirúrgico e, no megacólon, a intervenção com ingestão de fibras pode funcionar para alguns pacientes, no sentido de evitar o agravamento dos sintomas e, consequentemente, a necessidade de cirurgia de ressecção do órgão.
Mix de fibras
Para avaliar quanto as fibras poderiam auxiliar alguns pacientes com a forma digestiva da doença de Chagas, atendidos no ambulatório da Universidade Estadual do Rio Grande do Norte (UERN) – campus Mossoró, a nutricionista Antônia Suellen Fernandes Dantas desenvolveu o estudo ‘Efeitos do tratamento dietético com a suplementação de fibras alimentares na melhora do perfil nutricional e da constipação crônica em pacientes chagásicos crônicos portadores de forma clínica digestiva’, durante o mestrado, em 2023. “Tínhamos pacientes com megacólon atendidos no ambulatório que passavam até 30 dias sem defecar, e queríamos entender se a dieta com fibras poderia ajudá-los. E a resposta que obtivemos foi surpreendente, com melhora em todos os parâmetros avaliados nos pacientes”, acentua o professor doutor Cléber Mesquita, médico cardiologista e orientador de Pós-graduação da UERN, que orientou o estudo.
Experimento envolveu 50 participantes, entre pacientes e controles
Durante o estudo realizado na UERN, os pesquisadores aplicaram vários scores quanto à constipação intestinal, ao esforço evacuatório e à qualidade de vida dos pacientes participantes, antes e depois de usarem o mix composto de 30g de fibras, por 45 dias, e compararam com os indivíduos controles. No grupo 1, um total de 50 pacientes constipados – 30 com doença de Chagas e 20 controles – foi submetido ao tratamento com fibras. No grupo 2, 16 pacientes foram submetidos a uma intervenção nutricional sem fibras – metade com a doença de Chagas e metade como controle. Para buscar resultados consistentes no experimento foram avaliados os perfis antropométrico, bioquímico e dietético dos participantes, assim como a gravidade da constipação (Escala de Bristol) na primeira consulta nutricional pré-tratamento. Após a intervenção, todas as variáveis foram reavaliadas.
Depois do tratamento com o mix de fibras, os pesquisadores confirmaram melhora significativa de todos os parâmetros antropométricos avaliados, como peso, Índice de Massa Corporal (IMC) e circunferência da cintura. Além disso, houve redução significativa de glicemia, triglicerídeos, colesterol total e frações e transaminases hepáticas para ambos os grupos que consumiram fibras. O tratamento também melhorou significativamente o Índice de Qualidade da Dieta Revisado (IQD-R) e a Escala de Bristol para os dois grupos, realocando a maioria dos pacientes para o status de evacuações normais. “Queremos entender se os pacientes melhoraram simplesmente porque a fibra aumenta o peso fecal e facilita a defecação, ou porque as fibras mudaram o perfil da microbiota intestinal e, com isso, tiveram menos inflamação. Será que, por terem menos inflamação, melhoraram os parâmetros clínicos de constipação?”, questiona o professor Cléber Mesquita. Para responder a essas e outras perguntas, o grupo da UERN deu início a uma nova pesquisa que vai avaliar a microbiota intestinal desses pacientes.
Novas evidências
Segundo o professor Cléber Mesquita, a meta da nova pesquisa é tentar entender se há alguma interferência do ambiente intestinal na resposta imune às diferentes formas da enfermidade. Mesmo sabendo que a doença de Chagas também está associada às linhagens do T. cruzi – que pode ter cepas mais ou menos agressivas e com mais tropismo pelo coração ou pelo intestino –, o médico acredita que a resposta imune esteja envolvida com o agravamento da doença. Dentre as muitas dúvidas a serem respondidas está o fato de alguns pacientes que vivem na mesma casa/comunidade terem uma forma cardíaca grave e uma forma cardíaca leve ou indeterminada da doença. Outra questão a ser esclarecida é por que um grupo desenvolve megacólon e outro, pela mesma cepa, tem o colón normal.
“Atendo pacientes irmãos que cresceram juntos e, provavelmente, são portadores da mesma cepa de T. cruzi, mas um é grave e o outro não tem qualquer manifestação de doença. Será que a resposta do hospedeiro é distinta e, se sim, por que os indivíduos apresentam uma resposta distinta? A microbiota talvez seja uma das peças para responder algumas dessas dúvidas”, analisa. O Rio Grande do Norte tem dois serviços públicos ambulatoriais de atendimento a pacientes com doença de Chagas. No ambulatório da UERN, em Mossoró, são acompanhados sistematicamente cerca de 500 pacientes. No entanto, as estimativas indicam pelo menos 12 mil habitantes no Estado contaminados pelo T. cruzi.
Pela experiência com doença de Chagas, a professora Ester Sabino acredita ser realmente possível que ocorra uma interferência da microbiota intestinal no agravamento das diferentes formas da enfermidade. A cardiomiopatia chagásica, por exemplo, é consequência a uma resposta imune inadequada contra o parasito. “A hipótese é que a resposta imune seria modulada pela composição das bactérias presentes no intestino. Assim, dependendo do microbioma intestinal os pacientes poderiam ou não desenvolver cardiomiopatia chagásica”, sugere. A docente acentua que seu grupo está muito interessado em estudar a microbiota e um dos estudos já realizados, publicado em 2020 na revista Frontiers, avaliou a microbiota de pacientes chagásicos e encontrou alguns resultados que sugerem que a infecção pelo T. cruzi resulta em uma mudança no microbioma intestinal em direção a uma comunidade disbiótica, com níveis mais baixos de microrganismos associados à saúde (leia mais ao lado).
Estudo investigou o microbioma de pacientes
O estudo científico ‘Gut dysbiosis in Chagas disease. A possible link to the pathogenesis’, desenvolvido pela aluna de doutorado de Doenças Infecciosas e Parasitárias da FMUSP, Marcela de Souza Basqueira, em 2020, buscou compreender melhor o papel do microbioma intestinal nos diferentes fenótipos da doença de Chagas. Os pesquisadores avaliaram o microbioma fecal de pacientes com diferentes formas da doença cardíaca, gastrointestinal e indeterminada, e compararam os resultados com controles saudáveis.
O experimento envolveu 114 participantes: 62 com diagnóstico das formas cardíaca (30) ou indeterminada (32) selecionados de um grupo previamente inscrito em uma coorte brasileira (REDS II – História Natural da Doença de Chagas) realizada entre 2008 e 2010, em São Paulo. Também foram incluídos 11 pacientes com a forma digestiva (megacólon) em acompanhamento no Hospital das Clínicas da FMUSP e no Instituto de Infectologia Emílio Ribas, e 31 doadores de sangue soronegativos para T. cruzi da Fundação Pró-Sangue (controles), ambos em São Paulo.
“Esse trabalho buscou entender como era a diversidade da microbiota nesses pacientes, especialmente por causa da cardiomiopatia chagásica, porque não tem tanto parasito no coração que justifique aquela inflamação enorme, destruição e fibrose. É um estudo simples, bem inicial e descritivo, e foi um dos primeiros com microbiota do nosso grupo no Hospital das Clínicas. Vimos que a conclusão não é tão simples, mas é interessante”, ressalta a professora Ester Sabino, que coordenou o experimento. Entre os participantes não houve diferença de idade, peso ou altura. Entretanto, o grupo do megacólon foi composto apenas por mulheres, enquanto os grupos com formas cardíacas e indeterminadas eram principalmente de homens. Os hábitos intestinais relatados no grupo controle diferiram ligeiramente dos pacientes com doença de Chagas, independentemente do fenótipo da doença.
Ao comparar os resultados do sequenciamento da microbiota dos pacientes com as formas clínicas da doença de Chagas com o grupo controle, os autores observaram três gêneros predominantes: Bacteroides, Prevotella e Faecalibacterium. Os táxons mais abundantes foram Bacteroides nos grupos controle, indeterminado e megacólon. Já o grupo cardíaco foi dominado por Prevotella, e pacientes com megacólon chagásico apresentaram maior abundância relativa de Rikenellaceae e Odoribacteraceae do que os demais grupos.
No entanto, um dos achados que mais chamaram a atenção dos pesquisadores foi uma frequência relativa do filo Verrucomicrobia significativamente menor no grupo de pacientes com a forma cardíaca, em comparação com os pacientes com a forma digestiva e indeterminada da doença de Chagas. “A bactéria Akkermansia, principal gênero do filo Verrucomicrobia e que aparece em várias outras doenças, estava em menor abundância em pacientes com a forma cardíaca e, aparentemente, está relacionada com o controle da resposta imune”, acentua a professora Ester Sabino.
A abundância de Akkermansia, uma bactéria produtora de butirato, tem sido associada a um intestino saudável e à diminuição da inflamação, tanto em estudos com animais quanto clínicos. O aumento da abundância de Akkermansia também tem sido associado aos efeitos benéficos de uma dieta pobre em proteínas e rica em carboidratos para manter a saúde intestinal. A professora Ester Sabino reforça que alguns estudos demonstram que a Akkermansia também altera a resposta a determinados tipos de câncer.
No entanto, para comprovar se realmente influencia uma resposta do sistema imune é necessário fazer mais estudos, primeiramente em modelos experimentais. “Parece que a bactéria é protetora para uma resposta menos grave, mas precisaríamos de muitos outros trabalhos para sugerir um tratamento. Nosso grupo é de epidemiologia clínica, entretanto, podemos colaborar com pesquisadores que tenham outras expertises para tentar entender essa influência”, sinaliza a professora Ester Sabino.
Nova pesquisa busca a confirmação dos achados científicos
Pesquisadores da Fundação Oswaldo Cruz do Mato Grosso do Sul (Fiocruz-MS) e do Grupo de Estudos em Doença de Chagas (GEDoCh) da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp) estão iniciando um estudo para avaliar o microbioma intestinal de pacientes com megacólon chagásico. Além disso, o grupo vai analisar, pelo sequenciamento, o perfil genético do Trypanosoma cruzi. O objetivo dos pesquisadores é confirmar alguns achados de artigos científicos que relacionam o microbioma intestinal com as formas clínicas da doença de Chagas – a maioria ainda com modelos experimentais. Alguns desses estudos mostram que o tratamento com alguns compostos poderia melhorar a sobrevida desses pacientes.
O projeto parte de algumas evidências já publicadas. Uma delas inclui estudos do material genético obtido das fezes de pacientes que mostram uma disbiose intestinal que poderia influenciar na patogênese da doença. Outra hipótese relacionada à patogênese da doença de Chagas é sobre a diferença e a qualidade do microbioma encontrado em pacientes portadores de megacólon chagásico e não chagásico, determinando o impacto na progressão da doença. “Além do estudo do perfil genético do parasito, que provavelmente está relacionado com a forma clínica digestiva, queremos entender o que mais pode afetar esse agravamento da doença. Será que é apenas a genética do parasito, será que é o microbioma do hospedeiro ou seriam ambos?”, questiona a pesquisadora da Fiocruz-MS e colaboradora da FCM-Unicamp, Gláucia Elisete Barbosa Marcon.
O grupo também quer investigar se, nos pacientes com megacólon, o sequenciamento do DNA do tecido intestinal mostrará perfis genéticos semelhantes diretamente associados à forma digestiva. Os pesquisadores também pretendem identificar quais microrganismos estão presentes na microbiota dos pacientes e qual é a relação com a gravidade da forma clínica digestiva da doença de Chagas. “A partir disso surgem outras ideias, como mudança de dieta, identificação de mediadores inflamatórios e suplementos alimentares que possam melhorar a patogênese da doença”, acrescenta a pesquisadora Gláucia Elisete Barbosa Marcon. O estudo vai envolver 50 pacientes com megacólon chagásico e não chagásico, com doença de Chagas sem forma clínica e controles saudáveis. Esses pacientes são atendidos no Hospital de Clínicas da FCM-Unicamp, mas, se necessário, poderão ser recrutados de outros centros localizados em Ribeirão Preto, Goiás e Bahia. O estudo deve estar finalizado em 2025. •