Doença negligenciada e silenciosa
Cerca de 70% dos infectados pelo T. cruzi desconhecem o diagnóstico da
doença de Chagas, o que prejudica o tratamento e a possibilidade de cura
Elessandra Asevedo
Especial para Super Saudável
Embora a doença de Chagas tenha sido descoberta em 1909 pelo sanitarista brasileiro Carlos Chagas, até hoje é considerada uma enfermidade negligenciada segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Dentre os motivos está o fato de a doença afetar uma parcela significativa da população de muito baixa renda e estar mais concentrada na América Latina, o que prejudica o investimento em pesquisas científicas, diagnóstico, controle e tratamento. As estimativas indicam que entre 6 e 7 milhões de pessoas estão infectadas, a maioria vivendo nessa região do planeta. Entretanto, o número pode ser ainda maior se for levado em consideração que existem 75 milhões de pessoas nas Américas que moram em áreas de risco. A indiferença é ainda mais preocupante porque, de acordo com a Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), cerca de 70% dos indivíduos que vivem com a doença não sabem que estão infectados.
A doença de Chagas é causada pelo protozoário parasita Trypanosoma cruzi (T. cruzi) e pode causar problemas no coração, como miocardiopatia dilatada com evolução para insuficiência cardíaca; e digestivos, com aumento do intestino e do esôfago. Em todos os casos, se agravada, a enfermidade pode ser fatal. “A doença é subnotificada e o maior motivo está na baixa suspeita clínica por parte dos profissionais da saúde. Por exemplo, os sintomas da fase aguda, que incluem febre, dor de cabeça, fraqueza e até alguns inchaços no corpo, são sinais comuns em outras enfermidades. Os pacientes não recebem o diagnóstico correto nesta etapa e entram em um período longo, de 20 a 30 anos, sem qualquer sintoma, até descobrirem a doença quando já chegaram na fase crônica avançada por causa dos sintomas. Dentre os diagnosticados, 30% vão sofrer com danos cardíacos”, alerta o professor doutor Josué de Moraes, pesquisador e membro titular da Academia de Ciência do Estado de São Paulo (ACIESP) e chefe do Núcleo de Pesquisa em Doenças Negligenciadas da Universidade Guarulhos (NPDN-UNG).
A transmissão vetorial é a mais reconhecida e já ocupou o patamar de maior prevalência. Este tipo acontece porque o Trypanosoma cruzi é transmitido principalmente através das fezes ou da urina do inseto vetor infectado, conhecido como barbeiro. Ao se alimentar do sangue do hospedeiro, o inseto elimina os dejetos contendo o parasito. Ao penetrar na pele machucada ou, eventualmente, através de mucosas da boca e dos olhos, o T. cruzi alcança a corrente sanguínea e infecta as células do hospedeiro, como as do coração. O inseto pica normalmente à noite, no escuro, enquanto as pessoas estão dormindo. Por isso, muitos indivíduos não percebem e, ao acordar, esfregam os olhos ou levam a mão à boca.
Embora a doença de Chagas seja endêmica em 21 países da América Latina, 17 deles – entre os quais o Brasil – conseguiram interromper a transmissão intradomiciliar do seu principal vetor, o que permitiu a redução do número de novos casos nas últimas décadas. Entretanto, existem muitas outras espécies de barbeiro e a vigilância precisa ser mantida, pois ainda se estimam 30 mil novos casos da doença a cada ano pela via vetorial. As áreas de maior risco se concentravam em Minas Gerais, Goiás, Bahia, São Paulo e Nordeste brasileiro, principalmente em locais com casas rústicas, como as habitações rurais de pau a pique e taipas, que tinham rachaduras propícias para os barbeiros se alojarem.
Na década de 1970, houve no Brasil uma política de combate à doença com pulverização nas ruas e casas para matar o barbeiro. Além disso, foi realizado um trabalho de conscientização e incentivo para que as pessoas morassem em casas de alvenaria e distantes da mata, usassem repelentes, instalassem telas nas janelas e vestissem roupas compridas para manter distância do inseto em áreas endêmicas. Atualmente, a região Norte concentra o maior número de casos no País, mas também há relatos na Europa, Ásia, Oceania e América do Norte devido à imigração de habitantes da América Latina.
A médica infectologista e doutora em doenças tropicais Érika Alessandra Pellison Nunes da Costa, docente da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (FMB-UNESP), afirma que na região Norte, em função do clima, da presença da floresta e da população ribeirinha – que vive em situação de risco – ainda há focos residuais da transmissão vetorial. No entanto, agora se destacam os casos de transmissão via oral, ou seja, por meio da ingestão de alimentos contaminados pelo próprio inseto ou pelas fezes de insetos contaminados. “O animal se aloja na palmeira do açaí e em outros frutos da região Amazônica utilizados pela população por meio do extrativismo. A contaminação ocorre porque os frutos são recolhidos e utilizados sem serem higienizados. Nas demais regiões do Brasil, o inseto pode estar presente na cana de açúcar, gerando os surtos ocasionais”, adverte.
Além da transmissão oral e vetorial, a doença de Chagas pode ocorrer por meio da transfusão de sangue ou de hemoderivados de doadores infectados, de uma mãe infectada para o recém-nascido durante a gravidez ou parto (leia mais na página 6), ou pelo transplante de órgãos de doadores infectados. Ainda há casos, também, de acidentes de laboratório. “Todas as formas podem ser evitadas. No caso da transmissão vetorial, é preciso dar melhores condições de moradia e ter um serviço de vigilância à saúde nas áreas endêmicas, coletando o barbeiro e analisando se está infectado. Hoje, também há um grande cuidado em relação à transfusão de sangue, doação de órgãos e segurança no trabalho. No caso da via oral, é preciso ter cuidado com a higiene dos alimentos e, para não haver a transmissão vertical, é necessário maior cuidado com a saúde da mulher”, sinaliza o pesquisador Josué de Moraes.
Mortes
Dados da OPAS mostram que mais de 10 mil pessoas morrem a cada ano em consequência de complicações clínicas da doença de Chagas. No Brasil, apesar do declínio geral da mortalidade, continua sendo um importante problema de saúde pública. Segundo os especialistas, as medidas devem ser mais estratificadas para as regiões Norte e Nordeste devido à maior incidência da doença nessas áreas.
Incubação depende da forma de transmissão
De acordo com a OMS, o período de incubação da doença de Chagas varia de acordo com a forma de transmissão. Na via vetorial, por exemplo, é entre 4 e 15 dias, enquanto na transmissão via oral é entre 3 e 21 dias. Já na transfusional ou por transplante, a incubação é de 30 a 40 dias ou mais e, na transmissão acidental, até aproximadamente 20 dias para a manifestação dos sintomas. O quadro clínico do infectado na fase aguda pode durar algumas semanas ou meses, e geralmente é leve ou assintomático, permanecendo de forma latente – embora a fase esteja associada à infestação e multiplicação parasitária no miocárdio e em outros tecidos comumente acometidos, como o sistema nervoso e o aparelho digestivo.
Já as manifestações crônicas da doença de Chagas aparecem mais tarde, na vida adulta, 20 a 30 anos depois da infecção original. Entre 30% e 40% dos infectados vão desenvolver problemas graves ao longo da vida, incluindo alterações cardíacas importantes, como a insuficiência cardíaca, e manifestações digestivas com dilatações graves chamadas de megaesôfago e megacólon (leia mais na página 10). “Por causa do diagnóstico tardio, existe um perfil de pacientes com doença de Chagas na forma crônica. Esses são, na maioria das vezes, indivíduos com mais de 50 anos de idade que contraíram a enfermidade antes da política de combate ao inseto”, explica a médica infectologista Érika Alessandra Pellison Nunes da Costa.
Transmissão congênita demanda mais atenção
Devido às medidas de controle da transmissão vetorial e transfusional, a transmissão congênita tem se tornado proporcionalmente mais relevante, além de ser a principal fonte de novos casos em países não endêmicos. Também conhecida como transmissão vertical, ocorre de mãe para filho durante a gravidez via transplacentária ou no parto, e é responsável por até um terço dos novos casos anuais da doença. Das cerca de 8 milhões de pessoas que moram em zonas rurais e urbanas da América Latina e que podem ser afetadas pela doença, mais de 1 milhão são mulheres em idade fértil que dão à luz de 8 a 15 mil bebês – que poderiam ser acometidos pela enfermidade. O pior é que essa prevalência de gestantes e recém-nascidos com a doença de Chagas pode ser subestimada, pois os serviços de saúde materno-infantil não rastreiam os casos na maioria das áreas endêmicas.
Os especialistas ressaltam que realizar o diagnóstico e o tratamento das mulheres das áreas endêmicas antes da gestação reduz drasticamente o risco da transmissão congênita – até porque as opções de tratamento atuais não são recomendadas durante a gravidez. Nas grávidas, o diagnóstico é importante para o rastreamento precoce da infecção no recém-nascido, o que permite a implementação de um tratamento eficaz e seguro. “A cura é mais possível e maior quanto menor o tempo de evolução da doença, e os recém-nascidos têm elevadas chances de cura, próximo a 100%. O rastreamento de recém-nascidos filhos de mães infectadas tornou-se uma estratégia essencial para reduzir novos casos e precisa fazer parte dos testes realizados nos bebês ao nascimento”, enfatiza a médica cardiologista Andréa Silvestre, pesquisadora em Saúde Pública do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas da Fundação Oswaldo Cruz (INI-Fiocruz) – órgão voltado para a pesquisa clínica, o ensino, os serviços de referência e a assistência em doenças infecciosas.
Outra barreira está no diagnóstico em bebês. O teste sorológico tem grandes desvantagens para detectar infecção congênita em recém-nascidos porque os anticorpos de uma mãe infectada pela doença podem persistir no filho por até nove meses, atrasando a confirmação da doença e o tratamento da criança. “Os testes rápidos auxiliam na detecção das mães no pré-natal e nas mulheres em idade fértil, mas também não podem ser usados para bebês porque detectariam os anticorpos da mãe”, detalha a médica Andréa Silvestre. O exame de PCR no primeiro trimestre de vida aumenta a sensibilidade ao diagnóstico de doença de Chagas congênita, mas não é uma ferramenta amplamente disponível e geralmente não é acessível na atenção primária à saúde. Assim, a melhor estratégia é o tratamento etiológico das mulheres em idade fértil antes da gravidez, o que permitiria a redução dos casos congênitos.
Iniciativas internacionais
Várias estratégias e planos de ação internacionais foram lançados para atingir a eliminação da transmissão congênita – como a iniciativa de eliminação da transmissão vertical da OPAS e o roteiro para doenças tropicais negligenciadas da OMS –, mas muitos países ainda não têm programas em vigor porque carecem de outros serviços adequados de saúde reprodutiva, materna, neonatal e infantil. Em abril de 2021 nasceu o CUIDA Chagas (Comunidades Unidas para Inovação, Desenvolvimento e Atenção para a Doença de Chagas), iniciativa internacional financiada pela organização global de saúde Unitaid, cofinanciada pelo Ministério da Saúde do Brasil e liderada pelo INI-Fiocruz. O projeto conta com o trabalho de equipes multidisciplinares na Bolívia, Colômbia, no Brasil e Paraguai. “O principal objetivo é contribuir para a eliminação da transmissão vertical. Por isso, estão sendo realizadas pesquisas de inovação e implementação que visam melhorar o diagnóstico, tratamento e cuidado das pessoas acometidas pela enfermidade. Trabalhamos de forma coordenada com equipes locais, pactuando com os gestores e profissionais da saúde, formando multiplicadores e envolvendo a comunidade de forma sustentável”, destaca a médica Andréa Silvestre, principal investigadora do projeto.
Vigilância, controle e atenção são fundamentais
A falta de ações integradas de vigilância da doença, de controle e atenção no nível básico da saúde, bem como a distância geográfica de pacientes dos equipamentos de saúde, prejudica o diagnóstico da doença de Chagas na fase aguda – período em que as chances de cura são maiores. Além disso, a partir da identificação de um caso da doença crônica é recomendada a realização da investigação sorológica em familiares, como pais, irmãos e filhos, e outras pessoas que convivem ou conviveram com o paciente no mesmo contexto epidemiológico. Esse rastreamento ajuda a identificar a enfermidade em indivíduos assintomáticos e iniciar o tratamento medicamentoso. Até hoje, os exames laboratoriais de pesquisa direta que identificam o parasito no sangue são os mais utilizados para o diagnóstico.
“Também há a sorologia, só que demora mais tempo para positivar, e a técnica de PCR, ou seja, Reação em Cadeia da Polimerase, que é mais sofisticada e de difícil acesso”, pontua a professora doutora Marta Heloísa Lopes, associada do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Além disso, existem os métodos parasitológicos indiretos, como o xenodiagnóstico – que cria o barbeiro não infectado e o alimenta com o sangue do paciente, monitorando as fezes do inseto e verificando se há parasito. Em caso positivo, significa que o paciente tem a doença. Outro método indireto é o hemocultivo, que verifica o crescimento do parasito a partir de uma amostra de sangue do paciente em laboratório. No entanto, na fase crônica da doença de Chagas o diagnóstico parasitológico direto e indireto torna-se comprometido em virtude da ausência de parasitos no sangue. Por isso, o diagnóstico nesta etapa é essencialmente sorológico devido à sua elevada sensibilidade e especificidade.
As técnicas mais utilizadas são a Hemaglutinação Indireta (HAI), a Imunofluorescência Indireta (IFI) e o ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Nesta fase, a suspeita diagnóstica também é baseada nos achados clínicos e na história epidemiológica, por exemplo, se o indivíduo residiu em área ou casa com presença de vetor transmissor, se realizou transfusão de sangue ou de hemocomponentes antes de 1992, ou se tem familiares ou pessoas do convívio habitual com o diagnóstico, em especial mãe e irmão. “As manifestações clínicas são características. É preciso investigar quando há um bloqueio do ramo direito do coração, se o indivíduo frequentou uma região endêmica, quando possui um megaesôfago ou megacólon e quadros de constipação intestinal importante, como ficar de duas a três semanas sem evacuar”, orienta a professora Marta Heloísa Lopes.
Boas perspectivas
A OMS lançou, em 2021, um novo roteiro que define os desafios para o controle e a eliminação das doenças tropicais negligenciadas até 2030, que incluem leishmaniose, doença de Chagas, tripanossomíase humana africana e esquistossomose. No entanto, para a descoberta de novos medicamentos com tecnologia de ponta e orientados para a inovação serão necessárias parcerias público-privadas, catalisadas principalmente por organizações sem fins lucrativos. Assim, a indústria farmacêutica e o meio acadêmico poderão interagir em um ambiente com recursos humanos altamente qualificados e infraestruturas de vanguarda. “Estes esforços integrariam a biologia dos parasitos e a química medicinal para promover a descoberta de medicamentos nesta área-chave da saúde global, além de abrir espaço para estratégias modernas combinando química medicinal, ensaios fenotípicos e moleculares, otimização multiparâmetros, biologia estrutural e abordagens ômicas”, detalha o pesquisador Josué de Moraes.
Apesar de todas as dificuldades, a expectativa para os próximos anos é que a doença de Chagas seja mais conhecida pelos médicos da atenção primária e pela população. A professora Marta Heloísa Lopes lembra que existem milhares de pessoas que se infectaram e seguem sem diagnóstico. Por isso, é preciso que os médicos desconfiem e saibam identificar os sintomas. “Investigue, peça sorologia, reconheça sinais como a dificuldade para engolir e as alterações eletrocardiográficas que possam contribuir para o diagnóstico e para melhorar o prognóstico. Se mantivermos tudo o que conquistamos até agora, como as melhorias nas condições de habitação e a educação da população sobre prevenção, os próximos anos podem ser otimistas”, acentua. Também há uma perspectiva positiva por parte da infectologista Érika Alessandra Pellison Nunes da Costa, uma vez que os países mais desenvolvidos passaram a ter foco na doença depois que começaram a registrar casos – Estados Unidos, Europa e Ásia passaram a desenvolver pesquisas na área. Atualmente, há grupos engajados no tema no Estado do Texas (EUA), na Espanha e em Portugal. A perspectiva é que, em alguns anos, haja uma maior evolução em diagnóstico e tratamento.
Mais incentivo ao tratamento
O cenário de tratamento da doença de Chagas é cercado de barreiras. Até o momento, existem apenas dois medicamentos disponíveis – nifurtimox e benzonidazol – que se mostram eficazes em pacientes com a doença aguda, na reativação em hospedeiros imunossuprimidos e na doença congênita, porque reduzem a carga parasitária no sangue e nos tecidos. Essas substâncias requerem longos períodos de administração – cerca de 60 dias – e, de acordo com a Iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi), aproximadamente 20% dos pacientes interrompem o tratamento por causa dos efeitos colaterais, que incluem intolerância gástrica, erupções cutâneas e problemas neuromusculares. Esse é um dos motivos de muitos pacientes não darem continuidade ao tratamento ou relutarem em iniciá-lo.
Além disso, nenhum dos medicamentos pode ser administrado em gestantes ou pacientes em estágio avançado de doença cardíaca ou digestiva. “Esses medicamentos foram desenvolvidos na década de 1970 e são altamente tóxicos. Mas, como é uma doença que acomete indivíduos de classe social mais baixa, não é lucrativo para a indústria farmacêutica investir na doença”, lamenta o pesquisador Sergio Schenkman, professor doutor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e membro da Academia Brasileira de Ciências e da ACIESP. A pandemia também prejudicou o panorama de tratamento, pois a fabricação das drogas foi reduzida e o uso atualmente está bem restrito. “Dessa forma, o medicamento não está sendo liberado para todos os casos crônicos, mas somente para os transplantados que podem ter risco de ativar a doença de Chagas”, acrescenta a médica infectologista Érika Alessandra Pellison Nunes da Costa.
Com o objeto de encontrar medicamentos que atinjam apenas o foco da doença, pesquisadores têm o desafio de identificar as proteínas-alvo do Trypanosoma cruzi que sejam relevantes para o desenvolvimento de remédios capazes de interromper especificamente algum processo importante para a proliferação do parasito, sem afetar outros processos do organismo humano. Um desses estudos foi desenvolvido por pesquisadores da Unifesp e do Centro de Química Medicinal da Universidade Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp) – um Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Os pesquisadores descreveram uma molécula capaz de inibir in vitro a proliferação do parasito causador da doença de Chagas.
“Quando o parasito entra no organismo humano fica em uma situação diferente da que encontrava no inseto, porque temperatura, acidez e sais minerais tornam o local inóspito. Para se adaptar à nova área, o Trypanosoma cruzi utiliza a enzima TcK2 para se reprogramar e se multiplicar dentro das células humanas. Embora o sequenciamento do genoma do animal já preveja a existência dessa enzima, não sabíamos para que servia e a sua importância”, relata o professor Sergio Schenkman, que colabora no estudo desenvolvido por Tiago de Paula Marcelino, doutorando em Microbiologia e Imunologia na Instituição.
Em laboratório, o grupo testou, em células de cultura, 379 moléculas inibidoras de enzimas da mesma classe, e identificou duas que inibiam a enzima Tck2 e, consequentemente, o crescimento do parasito. Entre as moléculas inibidoras com eficácia está o dasatinibe, um medicamento utilizado no tratamento de leucemias mieloides agudas e crônicas. “Trata-se de uma ideia preliminar, pois é uma droga usada contra a leucemia que também afeta as células humanas e tem efeitos colaterais no organismo. Mas, a partir deste composto da enzima e do método de ensaio de sua atividade, derivados podem ser feitos quimicamente para aumentar a potência e gerar um novo medicamento”, acrescenta o professor.
Os próximos passos do estudo têm o objetivo de descobrir outros compostos que não afetem tanto o organismo animal ou humano, para continuar as pesquisas in vitro e, posteriormente, em animais e humanos. Além disso, são necessários novos estudos para redução dos custos, para chamar a atenção da indústria farmacêutica e para entrar na agenda do governo para investimentos. O artigo ‘Identification of inhibitors for the transmembrane Trypanosoma cruzi eIF2α kinase relevant for parasite proliferation’ foi publicado no Journal of Biological Chemistry, em 2023. •