Cepa estudada há quase 90 anos
Benefícios vão da diversidade da microbiota intestinal aos efeitos em desordens digestivas, imunológicas e do eixo intestino-cérebro
Adenilde Bringel
Cepa isolada em 1930 pelo médico e pesquisador Minoru Shirota, no Japão, o Lactobacillus casei Shirota (LcS) é uma das bactérias do ácido láctico mais estudadas do mundo, com milhares de artigos científicos publicados mostrando diversos benefícios à saúde. Cientistas do Instituto Central Yakult, localizado em Tóquio, desenvolvem pesquisas desde 1955 para aprofundar o conhecimento sobre o funcionamento da microbiota intestinal e a atuação dos microrganismos, especialmente desta cepa exclusiva da Yakult, por meio de inúmeros estudos in vitro, in vivo e clínicos. Nas últimas décadas, cientistas de vários centros de pesquisas ao redor do mundo também têm se dedicado a aprofundar o conhecimento sobre o funcionamento da microbiota intestinal a partir da atuação dos microrganismos indígenas, assim como comprovar a ação do LcS sobre o sistema gastrointestinal, diferentes tipos de câncer, sistema imunológico, doenças metabólicas e o eixo cérebro-intestino-microbiota.
Pesquisas sobre o efeito positivo do Lactobacillus casei Shirota em crianças e adultos que sofrem de desordens digestivas, por exemplo, têm incontáveis resultados positivos, e os benefícios para melhorar a constipação já são amplamente aceitos. Um dos estudos, desenvolvido por pesquisadores chineses, investigou os efeitos da cepa em indivíduos constipados e revelou que um metabólito mediador está envolvido no alívio da constipação induzida por LcS. O experimento envolveu 16 pacientes constipados e 22 não constipados, que consumiram 100ml de uma bebida com 108 UFC/ml (unidade formadora de colônias) de LcS por dia, durante 28 dias.
Segundo os autores, a intervenção melhorou significativamente a frequência de defecação, consistência das fezes e sintomas relacionados à constipação. No total, 14 metabólitos fecais não voláteis foram obtidos como potenciais metabólitos relacionados à constipação regulados pelo LcS, entre os quais o ácido pipecolínico (PIPA), que teve uma correlação positiva significativa com a frequência de defecação nos pacientes constipados e foi considerado um mediador metabólico no intestino que participou do alívio da constipação induzida pela cepa.
“Neste estudo, por métodos de metabolômica, revelamos que o PIPA era o potencial metabólito fecal não volátil funcional responsável pelo alívio da constipação mediada pelo LcS. Além disso, verificamos que o PIPA poderia atenuar os sintomas de constipação em um modelo de camundongo e que os neurotransmissores podem estar parcialmente envolvidos neste processo. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a mostrar o metabólito intestinal específico que é regulado pelos probióticos para aliviar a constipação”, afirmam os autores. A constipação é caracterizada por uma diminuição da motilidade colônica, que é afetada pela microbiota intestinal e por metabólitos derivados desse ambiente.
A função anticonstipação do LcS já havia sido avaliada anteriormente em diferentes populações, incluindo idosos, mulheres durante o puerpério, pacientes com doença renal terminal e populações saudáveis, com resultados que mostraram melhoras significativas na frequência de defecação, consistência das fezes, tempo de trânsito colônico e sintomas relacionados à constipação. Segundo os autores, estudos futuros devem verificar a função anticonstipação do PIPA e elucidar seus possíveis mecanismos. O estudo ‘Lactobacillus casei strain Shirota alleviates constipation in adults by increasing the pipecolinic acid level in the gut’ foi publicado na revista científica Frontier Microbiology em 2019 (Volume 10) – https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00324.
Para investigar os efeitos do L. casei Shirota em pacientes gastrectomizados, pesquisadores do Instituto Central Yakult desenvolveram um estudo com membros de uma associação denominada ‘Alpha Club’ (Post-Gastrectomy Patients Association). Um total de 118 pacientes diagnosticados com defecação anormal (constipação, diarreia e constipação + diarreia) participou do estudo randomizado, divididos em dois grupos: leite fermentado com LcS e placebo. O teste comparativo, duplo-cego, placebo controlado investigou os efeitos da ingestão do leite fermentado sobre os movimentos intestinais irregulares e na microbiota. O experimento teve oito semanas: duas de observação pré-consumo, quatro de consumo das amostras de testes e duas de acompanhamento pós-consumo. Os participantes ingeriram um frasco por dia de leite fermentado com 40 bilhões de LcS sem alterar o estilo de vida, mas foram orientados a não ingerir quaisquer outros alimentos lácteos fermentados ou contendo oligossacarídeos durante o experimento.
Após o período de testes, a cepa L. casei Shirota foi detectada na análise das fezes de participantes que tomaram o leite fermentado diariamente, e o grupo que apresentava diarreia mostrou melhoras em comparação ao período pré-ingestão. Os autores sugerem que o LcS pode ser útil no alívio da constipação devido à produção do ácido lático, que é o principal metabólito desse microrganismo em concentração suficiente, pois atua no estímulo do peristaltismo e contribui para a redução da constipação. No grupo com diarreia que ingeriu o leite fermentado com LcS, a contagem de Staphylococcus diminuiu em comparação com o período pré-ingestão. A enterotoxina produzida pelo Staphylococcus induz vômito, dor abdominal e diarreia via nervos vago e simpático distribuídos ao longo do trato intestinal. Os resultados indicam que a ingestão de LcS pode diminuir a concentração da toxina pela redução da contagem de Staphylococcus, aliviando a diarreia. Entretanto, os cientistas argumentam que a significância clínica permanece incerta e os resultados deverão ser avaliados mais vezes em estudos futuros. O estudo ‘Effects of the continuous intake of a milk drink containing Lactobacillus casei strain Shirota on abdominal symptoms, fecal microbiota, and metabolites in gastrectomized subjects’ foi publicado no Scandinavian Journal of Gastroenterology (49:5, 552-563) – https://doi.org/10.3109/00365521.2013.848469.
Efeito benéfico sob estresse
Outro estudo clínico avaliou a ação do L. casei Shirota na diversidade da microbiota intestinal e no alívio da disfunção abdominal de estudantes de Medicina saudáveis sob estresse, que iam prestar um importante exame nacional para promoção acadêmica. O experimento duplo-cego, placebo controlado e em grupo paralelo foi conduzido para examinar o efeito de um leite fermentado contendo L. casei Shirota na disfunção abdominal induzida pelo estresse como parâmetro primário, bem como em estado psicofísico, marcadores salivares de estresse, alterações da expressão gênica em leucócitos periféricos e do sequenciamento de genes amplicons 16S rRNA da microbiota intestinal. As amostras incluíram leite fermentado contendo 1011 UFC por frasco de 100ml de L. casei Shirota, e placebo.
Um total de 49 estudantes (27 do sexo masculino e 22 do sexo feminino) participou do experimento e consumiu um frasco de leite fermentado com L. casei Shirota ou placebo diariamente, durante oito semanas, até o dia anterior ao exame. O estudo foi composto por um período de pré-intervenção de duas semanas, intervenção de oito semanas e pós-intervenção (período pós-exame) de duas semanas, e todos cumpriram as restrições alimentares para evitar o consumo de outros leites fermentados, iogurte, bebidas contendo bactérias láticas e produtos com probióticos ou prebióticos. Os participantes responderam a um questionário para avaliar desconforto abdominal, sensação de evacuação incompleta, distensão abdominal, esforço durante o movimento intestinal e dor gástrica, com pontuação para cada sintoma, em todas as semanas do experimento. A disfunção gastrointestinal foi avaliada utilizando a versão japonesa da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais (GSRS), e cinco subescalas foram analisadas a cada duas semanas durante o período experimental: síndrome de refluxo ácido, síndrome de dor abdominal, síndrome de indigestão, síndrome de diarreia e síndrome de constipação.
Em comparação ao grupo controle, o resultado mostrou que o consumo diário de L. casei Shirota reduziu significativamente a disfunção abdominal, a medida de sensação de estresse e as alterações da expressão gênica, e preservou o índice de diversidade alfa da microbiota intestinal. No grupo placebo, a pontuação de estado de ansiedade, o marcador da sensação de estresse e o nível de cortisol na saliva aumentaram em pico um dia antes do exame. “O aumento do nível de cortisol salivar também foi suprimido no grupo L. casei Shirota, mostrando que uma ação direta da cepa sobre as respostas ao estresse pode estar envolvida no alívio da disfunção gastrointestinal em estudantes de Medicina saudáveis expostos ao estresse acadêmico”, afirmam os autores. O resultado também revelou que o número de espécies da microbiota, observado como uma medida do índice de diversidade alfa, foi significativamente maior no grupo L. casei Shirota em relação ao placebo antes do exame acadêmico, embora fosse semelhante entre os grupos no período anterior à intervenção com a cepa da Yakult.
Qualidade do sono
Um dos sintomas da exposição ao estresse psicológico é o distúrbio do sono. O Lactobacillus casei Shirota também mostrou um efeito significativo na manutenção da qualidade do sono durante um período de estresse crescente em ensaios duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo direcionados a esses estudantes de Medicina. Registros noturnos de eletroencefalograma mostraram que os índices de sono profundo foram mantidos mais altos no grupo Lactobacillus casei Shirota em relação ao grupo placebo durante a intervenção, indicando que a cepa ajudou a manter a percepção de satisfação com o sono sob condições estressantes. O estudo ‘Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota preserves the diversity of the gut microbiota and relieves abdominal dysfunction in healthy medical students exposed to academic stress’ foi publicado em 2016 na Applied and Environmental Microbiology (31;82(12):3649-58) – https://doi.org/10.1128/AEM.04134-15.
As crianças também podem ser beneficiadas
Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que cerca de 45% das mortes de crianças menores de cinco anos no mundo – que chega a mais de 1 milhão por ano – é causada pela desnutrição aguda grave. Entre outros desfechos negativos, a desnutrição infantil resulta em infecção respiratória aguda (IRA), diarreia e retardo físico e mental. A infecção respiratória aguda é a principal causa de morte na infância, sendo responsável por um terço dos óbitos que ocorrem no mundo anualmente, enquanto a diarreia é a segunda principal causa de óbitos, com cerca de 1,2 milhão de mortes de menores de cinco anos de idade devido à deterioração do estado nutricional. Já a incidência de constipação funcional em crianças varia de 0,7% a 29% nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, com fatores de risco como estresse psicológico e distúrbios nos hábitos alimentares.
No Vietnã, apesar de muitas conquistas na prevenção da desnutrição, a taxa ainda é elevada. Para investigar os efeitos do leite fermentado contendo L. casei Shirota nos sintomas gastrointestinais, nas infecções respiratórias e no estado nutricional de crianças vietnamitas, pesquisadores de diferentes instituições daquele país realizaram um ensaio clínico controlado envolvendo 1.036 crianças com privação de nutrientes, com idades entre 3 e 5 anos, que viviam em seis comunidades em Thanh Hoa, província ao norte do Vietnã central. O experimento foi realizado por 18 semanas, consistindo em duas semanas de triagem/período pré-observacional, 12 semanas de período de intervenção e quatro de pós-intervenção. Os pesquisadores investigaram a prevalência de desnutrição e baixo peso, crescimento atrofiado, constipação, diarreia, infecção respiratória, tosse, coriza e estado econômico das famílias. Quatro comunidades foram selecionadas e divididas em grupos controle e probiótico, de acordo com os fatores investigados.
As crianças consumiram um leite fermentado com 6,5 bilhões de LcS por dia, durante 12 semanas consecutivas e, ao final do experimento, os cientistas verificaram que houve uma redução significativa na incidência de constipação, com controle da diarreia e regulação da microbiota intestinal. No grupo probiótico, a incidência de IRA também diminuiu notavelmente. Segundo os autores, o estudo foi o primeiro no Vietnã com grande número de crianças investigando múltiplos efeitos do LcS, o que poderia aumentar a universalidade do benefício do microrganismo na constipação. “O consumo habitual de leite fermentado contendo LcS preveniu constipação e IRA em crianças vietnamitas, e pode ser útil no tratamento da diarreia e para melhorar o estado nutricional, conferindo notáveis benefícios à saúde infantil”, concluíram os autores. O estudo ‘Efficacy of probiotics on digestive disorders and acute respiratory infections: a controlled clinical trial in young Vietnamese children’ foi publicado no European Journal of Clinical Nutrition em 2021 (volume 75, 513-520 – https://doi.org/10.1038/s41430-020-00754-9.
Experimento na Índia
Cientistas do Instituto Central Yakult, em colaboração com o Instituto Nacional de Cólera e Doenças Entéricas da Índia, já tinham demonstrado anteriormente que o consumo diário de leite fermentado com L. casei Shirota é eficaz para prevenção da diarreia em crianças pequenas. O estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado foi realizado na cidade de Calcutá, com 3.758 crianças de 1 a 5 anos de idade, da comunidade de Kolkata.
Divididas em dois grupos iguais, as crianças do grupo probiótico receberam um frasco do Leite Fermentado Yakult com L. casei Shirota todos os dias, durante 12 semanas, enquanto o grupo controle recebeu leite acidificado sem o probiótico, pelo mesmo período. Todas as crianças foram monitoradas durante as 24 semanas para identificação de casos de diarreia aguda e estado nutricional. O nível de eficácia protetora para o grupo probiótico foi de 14% (intervalo de confiança de 95%). O artigo ‘Role of probiotic in preventing acute diarrhea in children: a community-based, randomized, double-blind placebo-controlled field trial in an urban slum’ foi publicado no site científico Epidemiology and Infection, em 2011 (139: 919-926) – https://doi.org/10.1017/S0950268810001780.
Alívio nos sintomas gastrointestinais em transtornos depressivos
Evidências crescentes sugerem que a comunidade de microrganismos que habita o trato gastrointestinal pode estar associada a transtornos depressivos e ansiedade, entre outros problemas neuropsiquiátricos que atingem boa parte da população do planeta (leia mais em Microbiota & Probióticos). A depressão é caracterizada por humor baixo persistente que envolve falta de motivação, perda de prazer e disfunção física, e fatores como estresse, hábitos alimentares pouco saudáveis e inatividade física têm sido implicados na etiologia da doença. Estatísticas indicam que quase todos os casos de depressão são acompanhados por sintomas gastrointestinais, como diarreia e constipação, o que sugere que o eixo intestino-cérebro-microbiota pode estar envolvido no desenvolvimento e na progressão do transtorno depressivo.
Experimentos científicos já demonstraram que indivíduos com transtorno depressivo grave têm uma composição de microbiota diferente em comparação aos controles, apresentando alterações em filos como Bacteroidetes, Proteobacteria e Firmicutes, e sugerem que a prevalência desses filos pode ser importante para a saúde mental devido à produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), fundamentais para manter a integridade da barreira intestinal e a resposta imunológica. Em uma pesquisa com 18.571 participantes, por exemplo, os indivíduos que apresentavam desconforto gastrointestinal tinham maior prevalência de depressão comparados à população em geral (7,5% x 2,9%), e a prevalência de depressão na população com pelo menos dois problemas de desconforto gastrointestinal chegava a 13,4%. Uma metanálise de 35 estudos que envolviam 7.179 pacientes com síndrome do intestino irritável do tipo constipação e 69.989 indivíduos com constipação idiopática crônica também relatou que a incidência de depressão em ambos os grupos foi de 12,5% a 69,2% e 14,6% a 29,2%, respectivamente.
Para investigar o efeito do Lacticaseibacillus paracasei cepa Shirota (LcS) – anteriormente Lactobacillus casei Shirota – na constipação de pacientes com depressão de etiologia específica, microbiota intestinal e regimes depressivos, pesquisadores chineses desenvolveram um estudo clínico com 69 participantes. Os indivíduos consumiram 100ml de uma bebida contendo 1010 UFC/ml de LcS ou placebo diariamente, por nove semanas. “Após a ingestão da bebida por esse período, não observamos diferenças significativas nos escores totais de sintomas de constipação dos pacientes no grupo LcS quando comparados ao grupo placebo. No entanto, os sintomas de lacrimejamento retal ou sangramento após uma evacuação, assim como a subescala de sintomas de fezes, foram mais aliviados no grupo LcS”, afirmam os autores.
As análises de composição da microbiota dos participantes indicaram que a intervenção com LcS aumentou o nível das bactérias benéficas Adlercreutzia, Megasphaera e Veillonella e diminuiu os níveis bacterianos relacionados a doenças mentais, como Rikenellaceae_RC9_gut_group, Sutterella e Oscillibacter. A Veillonella usa lactato e o metaboliza em ácidos mais fracos, como acetato e propionato. Rikenellaceae está associada à esquizofrenia e Sutterella é um microrganismo comensal amplamente prevalente, com uma leve capacidade pró-inflamatória no trato gastrointestinal humano e associado a várias condições, como diabetes tipo 1 e doença inflamatória intestinal. Além disso, é um importante componente da microbiota em crianças com autismo e distúrbios gastrointestinais. A cepa do tipo Oscillibacter produz ácido valérico como seu principal produto metabólico final, um homólogo do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), e mostra uma associação significativa com a depressão.
Exames de sangue indicaram que os níveis de interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) diminuíram significativamente nos grupos placebo e LcS e, em particular, os níveis de IL-6 foram significativamente menores no grupo LcS após o período de ingestão. O estudo detalha que as citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α foram previamente relatadas como elevadas em pacientes com depressão e parecem desempenhar papéis significativos na patogênese da depressão maior. Essas citocinas também influenciaram a integridade da barreira intestinal e a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o metabolismo do triptofano na via das quinureninas. A IL-6 liberada na periferia e/ou no sistema nervoso central exerceu efeitos na resposta comportamental ao lipopolissacarídeo (LPS) e à IL-1 que se desenvolveu em resposta à inflamação sistêmica. Segundo os autores, as reduções nas citocinas pró-inflamatórias podem ser consistentes com as reduções na bactéria pró-inflamatória Sutterella.
Para os cientistas, os resultados indicam que o consumo diário de LcS por nove semanas pareceu aliviar a constipação, melhorar os sintomas potencialmente depressivos em pacientes com o transtorno e diminuir significativamente os níveis de IL-6. Além disso, a suplementação de LcS também pareceu regular a microbiota intestinal relacionada à doença mental. “Até onde sabemos, este é o primeiro estudo duplo-cego probiótico para avaliar os sintomas de constipação em pacientes com depressão”, acentuam os autores. O artigo ‘Effects of fermented milk containing Lacticaseibacillus paracasei strain Shirota on constipation in patients with depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial’ foi publicado no periódico Nutrients em 2021 (13(7): 2238) – https://doi.org/10.3390/nu13072238.
Microrganismos e sua influência no sistema imune
Na revisão científica ‘Probiotics: a dietary factor to modulate the gut microbiome, host immune system, and gut-brain interaction’, os cientistas do Instituto Central Yakult apresentaram as descobertas mais recentes a respeito do controle imunológico exercido por meio das interações diretas de probióticos com células hospedeiras. Os autores ressaltam que os probióticos afetam as células imunes do hospedeiro e têm efeitos positivos sobre câncer, doenças infecciosas – como as infecções do trato respiratório superior (IVAS, na sigla em inglês) –, alergias, doenças inflamatórias intestinais (DII – retocolite ulcerativa e doença de Crohn) e doenças autoimunes. “Os sistemas de vigilância imunológica de crianças, idosos, atletas e trabalhadores sobrecarregados de estresse são relativamente fracos, tornando essas populações suscetíveis a IVAS, como resfriado comum e gripe. A manutenção do sistema de vigilância imunológica reduz o risco de IVAS”, destacam.
Como parte desse sistema, a atividade das células natural killer (NK), que atacam células infectadas por vírus e patógenos, é um dos indicadores de imunidade. O aumento da atividade das células NK é importante na prevenção de IVAS, e diferentes estudos com lactentes, crianças, atletas e idosos mostraram que várias cepas probióticas, como Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus casei DN-114001, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1, Lactobacillus brevis KB 290, Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12; um sachê probiótico contendo Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Enterococcus faecium W54, Lactobacillus acidophilus W22, Lactobacillus brevis W63 e Lactococcus lactis W58; além de Lactobacillus paracasei N1115 e Lactobacillus plantarum DR7 demonstraram eficácia contra essas infecções.
Apesar de a etiologia das doenças inflamatórias intestinais ainda não estar totalmente descrita, há hipóteses de que ocorra uma resposta aberrante da imunidade da mucosa em relação ao microbioma intestinal, acompanhada por uma variedade de manifestações inflamatórias e alterações na produção de citocinas. Embora o uso de probióticos nessas doenças, especialmente na retocolite, ainda seja controverso, há alguns relatos de que podem ser benéficos para os pacientes.
Por exemplo, Lactobacillus casei Shirota, Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus e VSL#3 (contendo três espécies de Bifidobacterium, quatro espécies de Lactobacillus e Streptococcus thermophilus) tiveram efeitos positivos na DII em experimentos clínicos. Cientistas estudaram o efeito de uma bebida com Lactobacillus casei Shirota nos sintomas abdominais de 19 pacientes com retocolite ulcerativa. O índice de atividade da doença no grupo Lactobacillus casei Shirota foi significativamente menor em relação ao grupo controle. Além disso, em um estudo ex vivo, o complexo polissacarídeo-peptídeoglicano 1(PSPG-1) – um componente da parede celular do Lactobacillus casei Shirota – inibiu significativamente a produção da citocina inflamatória IL-6 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com a doença.
Em um estudo controlado randomizado de 187 pacientes com retocolite, o Lactobacillus rhamnosus GG não diminuiu significativamente as taxas de recaída em comparação com a mesalazina (tratamento padrão), mas o tratamento com Lactobacillus rhamnosus GG foi mais eficaz do que a mesalazina no prolongamento do tempo livre de recaída. Além disso, o microrganismo modulou a função das células dendríticas, levando a uma diminuição na proliferação de células T e na liberação de interleucina (IL)-2. Esses resultados sugerem que o Lactobacillus rhamnosus suprime a resposta imune hiperativa em pacientes com DII e estende o período de remissão. Em relação à eficácia de misturas probióticas, um outro estudo randomizado mostrou que o índice de atividade da doença em um grupo que recebeu VSL#3 foi significativamente menor do que no grupo placebo, aumentando a produção de IL-10 e diminuindo os níveis de IL-12 nas células dendríticas de pacientes com a doença, sugerindo que essa mistura probiótica tinha efeitos anti-inflamatórios.
Ação benéfica é cepa-dependente
A função dos probióticos varia entre as cepas. Enquanto algumas apresentam efeitos imunoestimulantes para aumentar a defesa imunológica contra infecções e câncer, outras apresentam efeitos para controlar as respostas inflamatórias. Embora os mecanismos precisos de sua ação não sejam totalmente conhecidos, vários componentes ativos, como exopolissacarídeos (EPSs), ácidos lipoteicoicos (LTAs), lipopolissacarídeos (LPSs) e RNA de fita simples (ssRNA) foram relatados nos estudos. EPSs e LTAs são considerados componentes imunoestimulantes; EPS derivado de Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1 aumentou a atividade das células NK e induziu a produção de interferon-gama (IFN-γ) através da regulação de fagócitos em camundongos; LTAs derivados de Lactobacillus plantarum L-137 induzem a produção de IL-12 em células dendríticas esplênicas murinas; LPSs e ssRNA atuam como agentes anti-inflamatórios.
Foi relatado que o Lactobacillus casei Shirota possui dois componentes ativos diferentes – parede celular rígida e PSPG-1 – que atuam como um agente imunoestimulante e um agente anti-inflamatório, respectivamente. A parede celular rígida do Lactobacillus casei Shirota está associada à indução de IL-12 no macrófago murino; e a produção de IL-12 induzida por Lactobacillus casei Shirota foi positivamente correlacionada com o aumento da atividade das células NK.
O Lactobacillus casei Shirota também impediu o desenvolvimento de câncer de cólon induzido por dextrana-sulfato de sódio em camundongos, através da supressão da expressão de IL-6 mRNA em células dendríticas na mucosa colônica. Acredita-se que o equilíbrio entre essas duas características diferentes do Lactobacillus casei Shirota seja alterado de forma flexível, dependendo das condições do sistema imunológico do hospedeiro. Os mecanismos de sinalização de fagócitos ou células epiteliais intestinais que ingerem ou entram em contato com probióticos para apresentar os efeitos fisiológicos ainda não são totalmente compreendidos, sendo necessárias mais pesquisas. O artigo completo está disponível em https://doi.org/10.3390/microorganisms8091401.
Benefícios dos psicobióticos para o eixo cérebro-intestino
A partir do contexto de que os microrganismos intestinais influenciam a função cerebral e o estado psicológico, pesquisadores têm investigado os benefícios dos probióticos. Em um artigo de revisão, cientistas do Instituto Central Yakult afirmam que os probióticos que conferem benefícios ao eixo cérebro-intestino são agora chamados de psicobióticos – originalmente definidos como organismo vivo que, quando ingerido em quantidades adequadas, produz um benefício à saúde em pacientes que sofrem de doenças psiquiátricas.
“Vários estudos em animais demonstraram que a administração de probióticos mantém a função de barreira da mucosa em situações estressantes e atenua as respostas de glicocorticoides e citocinas inflamatórias induzidas pelo estresse, e essa mitigação é acompanhada por uma redução no comportamento relacionado à depressão e ansiedade”, destacam os autores. Além disso, os probióticos reduzem a expressão de receptores para o neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA) e a expressão de cFos, um marcador de atividade neuronal, no cérebro, possivelmente modulando o eixo intestino-cérebro.
Inúmeros testes em humanos também mostraram a função dos probióticos no controle da ansiedade e da depressão. Um estudo randomizado controlado em adultos idosos, com idades entre 48 e 79 anos, examinou os efeitos do Lactobacillus casei Shirota no humor e na função cognitiva. Em um subgrupo com alto índice depressivo no início do estudo, os participantes da intervenção mostraram uma melhora significativa no humor depressivo em comparação com aqueles que receberam placebo.
Esta observação foi apoiada pelos resultados de estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com trabalhadores petroquímicos que ingeriram iogurte probiótico ou cápsulas contendo Lactobacillus acidophilus LA5 e Bifidobacterium lactis BB12 por seis semanas, melhorando parâmetros de saúde mental. Em outro estudo, foram avaliados os efeitos de Bifidobacterium longum NCC3001 na ansiedade e depressão em pacientes com síndrome do intestino irritável. A análise de ressonância magnética funcional mostrou que o probiótico reduziu as respostas a estímulos emocionais negativos em várias áreas do cérebro em comparação com o placebo.
Outro estudo com mulheres saudáveis demonstrou que a suplementação com um produto lácteo fermentado contendo cepas probióticas de Bifidobacterium animalis subsp. lactis CNCM I-2494, Streptococcus thermophilus CNCM I-1630, Lactobacillus bulgaricus CNCM I-1632 e CNCM I-1519, e Lactococcus lactis subsp. lactis CNCM I-1631, por quatro semanas, alterou a atividade das regiões do cérebro que controlam o processamento central de emoção e sensação, quando comparado com os grupos de controle. O artigo ‘Probiotics: a dietary factor to modulate the gut microbiome, host immune system, and gut-brain interaction’ foi publicado em 2020 no periódico Microorganisms (8(9): 1401) – https://doi.org/10.3390/microorganisms8091401.
Estudo avalia ação de simbióticos no câncer de esôfago
As pesquisas que avaliam a resistência da microbiota em relação ao câncer começaram na década de 1970 no Instituto Central Yakult. Depois de inúmeros estudos foi constatado que o L. casei Shirota possuía poderosa atividade antitumoral, uma vez que a cepa tem forte influência sobre o sistema imune. O mecanismo proposto pelos cientistas é que o LcS seja capturado pelos macrófagos ou pelas células dendríticas no intestino e, neste processo, as citocinas que ativam as células NK sejam ativadas, atacando as células cancerosas. Os pesquisadores constataram quatro mecanismos sugeridos como responsáveis pelos efeitos antitumorais do Lactobacillus casei Shirota: inibição da atividade das enzimas relacionadas à carcinogênese e produzidas pelas bactérias intestinais; ligação de pirolisados mutagênicos potentes aos corpos celulares; supressão, na urina, da atividade mutagênica derivada dos alimentos; e imunomodulação.
Ao longo dos anos, a eficácia do Lactobacillus casei Shirota foi avaliada em estudos relacionados a neoplasias de bexiga, colorretal, pólipo adenomatoso e mama, com resultados considerados promissores. Mais recentemente, cientistas do Instituto Central Yakult e do Osaka International Cancer Institute investigaram a correlação entre as concentrações de ácidos orgânicos fecais pré-operatórios e a ocorrência de complicações infecciosas pós-operatórias em pacientes com câncer de esôfago submetidos à esofagectomia subtotal – uma das cirurgias gastrointestinais mais invasivas e que está associada a altas taxas de morbidade e mortalidade –, que receberam simbióticos antes dos procedimentos. Pacientes com câncer de esôfago submetidos à esofagectomia apresentam vários fatores de risco que podem impactar negativamente o ambiente intestinal, como desnutrição devido à estenose do câncer, terapia pré-operatória, estresse cirúrgico, uso de antibióticos, jejum pós-operatório e nutrição parenteral. No entanto, se o ambiente intestinal pré-operatório for mantido, as complicações infecciosas pós-operatórias podem ser reduzidas.
Os autores explicam que a fermentação de carboidratos pela microbiota intestinal produz ácidos orgânicos, entre os quais os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), que desempenham uma variedade de papéis importantes na manutenção da função de barreira da mucosa intestinal e na prevenção da translocação bacteriana. Os AGCC estimulam a proliferação e diferenciação das células epiteliais intestinais e a secreção de muco pelas células caliciformes, mantêm a acidez do intestino e suprimem o crescimento de bactérias nocivas. “O ácido acético – ácido orgânico mais comum – tem um efeito antimicrobiano em bactérias nocivas e promove as funções defensivas das células epiteliais hospedeiras. O ácido butírico é a principal fonte de células epiteliais colônicas, induz a diferenciação de células T reguladoras e melhora a inflamação intestinal crônica em camundongos”, detalham, ao defender que manter a concentração de AGCC antes do dano iatrogênico do trato gastrointestinal é útil para prevenir translocação bacteriana.
Segundo os autores, vários investigadores demonstraram que agravos severos, como cirurgia de grande porte e a síndrome da resposta inflamatória sistêmica grave, perturbam o ambiente intestinal, em particular a microbiota, diminuindo as concentrações desses ácidos orgânicos. Em estudos anteriores, a esofagectomia em pacientes com câncer de esôfago perturbou a microbiota e diminuiu as concentrações de ácidos orgânicos, enquanto a administração de simbióticos perioperatórios encurtou significativamente a duração da síndrome da resposta inflamatória sistêmica pós-operatória e reduziu as complicações infecciosas, mantendo a microbiota intestinal e as concentrações de ácidos orgânicos.
Neste estudo, participaram 55 pacientes com câncer de esôfago torácico submetidos a esofagectomia transtorácica com linfadenectomia de dois ou três campos e reconstrução com estômago ou jejuno. Todos receberam o produto com probióticos Yakult BL Seichoyaku contendo Bifidobacterium breve cepa Yakult e Lactobacillus casei Shirota, e prebióticos galactooligossacarídeos. Antes da cirurgia, os simbióticos foram administrados por via oral e, após a cirurgia, por sonda de alimentação enteral ou por via oral. Cerca de dois terços dos pacientes receberam quimioterapia ou quimiorradioterapia pré-operatória, e os pesquisadores realizaram uma subanálise apenas nesses pacientes, examinando a correlação entre o número pré-operatório de anaeróbios fecais obrigatórios representativos ou as concentrações fecais de ácidos orgânicos, e a incidência de complicações infecciosas pós-operatórias.
Os resultados mostraram que não houve diferença significativa no número de anaeróbios fecais obrigatórios representativos entre os dois grupos, enquanto as concentrações de ácido acético e ácido propiônico foram significativamente menores em pacientes com complicações. “As concentrações pré-operatórias de ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico, que compõem a maioria dos ácidos graxos de cadeia curta, tiveram um impacto clinicamente importante”, resumem os autores. Considera-se que a concentração de AGCC reflete a função da microbiota intestinal. Assim, a concentração de AGCC foi útil para prever complicações infecciosas pós-operatórias no estudo.
Embora o experimento tenha tido algumas limitações, como número pequeno de pacientes, os cientistas afirmam que o uso de simbióticos pode ser útil para modular o ambiente intestinal e manter as concentrações fecais de AGCC. Após o estudo, os médicos do Departamento de Cirurgia do Osaka International Cancer Institute passaram a administrar simbióticos perioperatórios a todos os pacientes com câncer de esôfago programados para serem submetidos a esofagectomia. “Se um paciente apresentar baixas concentrações de ácidos graxos de cadeia curta após receber simbióticos, deve-se prestar mais atenção durante o período perioperatório para prevenir complicações infecciosas pós-operatórias”, orientam. O estudo ‘Impact of preoperative fecal short chain fatty acids on postoperative infectious complications in esophageal cancer patients’ foi publicado no BMC Gastroenterology (74 2020) – https://doi.org/10.1186/s12876-020-01217-y.