A relação do intestino com a tireoide
Estudo sinaliza que pacientes com tireoidite de Hashimoto têm alteração nas bactérias intestinais
Embora seja relativamente pequena em relação a outros órgãos do corpo humano, a tireoide é uma das maiores glândulas e pode pesar até 25 gramas em um adulto. A glândula regula a função de órgãos importantes como coração, cérebro, fígado e rins, e é responsável pela produção dos hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), que garantem o equilíbrio do organismo. Considerada de grande importância por atuar diretamente no crescimento e desenvolvimento de crianças e adolescentes, na regulação dos ciclos menstruais, na fertilidade, no peso, na memória, na concentração, no humor e no controle emocional, a tireoide pode liberar hormônios em quantidade insuficiente ou em excesso quando não funciona corretamente, levando ao hipotireoidismo e hipertireoidismo, respectivamente. Em ambos os casos, o volume da glândula aumenta, o que é conhecido como bócio. Estudos têm mostrado que a microbiota intestinal pode ter alguma relação com a alteração da tireoide, uma vez que doenças da glândula e enfermidades intestinais podem ocorrer concomitantemente. Por essa razão, cientistas têm sugerido que o eixo tireoide-intestino parece impactar todo o metabolismo.
Evidências científicas têm mostrado que a disbiose intestinal, o supercrescimento bacteriano e o aumento da permeabilidade intestinal favorecem o desenvolvimento da tireoidite de Hashimoto (TH), considerada a doença autoimune da tireoide mais comum no mundo (a segunda é a doença de Graves) e a principal causa de hipotireoidismo. Indivíduos com tireoidite de Hashimoto precisam de reposição hormonal com levotiroxina oral e, se não forem tratados, podem desenvolver sérios efeitos adversos, inclusive a morte. A doença atinge de 10% a 12% da população mundial, principalmente mulheres entre 30 e 50 anos, ainda é negligenciada e ocorre com mais frequência em regiões com insuficiência de iodo. Os sintomas incluem cansaço excessivo, sonolência, fraqueza de unha, queda de cabelo e aumento de peso. Além disso, a TH causa danos ao aparelho cardiovascular de forma silenciosa caso não seja devidamente tratada.
Para avaliar alterações da microbiota intestinal em pacientes com a doença e correlacionar com dados clínicos, hábitos alimentares e concentrações sistêmicas de citocinas e zonulina, pesquisadores da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) – campus de São José do Rio Preto desenvolveram um estudo com 40 pacientes com tireoidite de Hashimoto atendidos no Ambulatório Médico de Especialidades (AME) de Barretos, ambos no interior de São Paulo, e 53 controles. Os achados mostraram diferenças quanto ao consumo de carboidratos, proteínas, gorduras saturadas, verduras, legumes e laticínios entre os grupos. Além disso, foi detectada disbiose intestinal nos pacientes com TH, com diferenças na riqueza e diversidade microbianas. “Sabemos que a disbiose, associada ao aumento da permeabilidade intestinal e à desregulação do sistema imune, pode contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes como Hashimoto”, afirma a médica Larissa Vedovato Vilela de Salis, autora da dissertação de mestrado ‘Análise metagenômica da microbiota intestinal de pacientes com tireoidite de Hashimoto e correlação com citocinas inflamatórias séricas’.
Ao analisar a microbiota dos participantes havia abundância dos gêneros Sutterella, Intestinimonas, Acidaminococcus e Bacteroides nas fezes do grupo TH, enquanto Ruthenibacterium, Escherichia, Erysipelatoclostridium, Blautia, Anaerostipes e Bifidobacterium estavam reduzidos. “O gênero Lactobacillus estava aumentado em pacientes que não tomavam levotiroxina, e Bacteroides, Anaerostipes, Eubacterium hallii e Dorea longicatena correlacionaram de maneira inversa ao consumo de proteínas de origem animal”, detalha a professora doutora Gislane Lelis Vilela de Oliveira, que orientou o estudo. A ingestão de carboidratos correlacionou de forma positiva com a abundância da espécie Faecalibacterium prausnitzii, enquanto o consumo de gorduras saturadas interferiu positivamente com Bacteroides cellulosilyticus e negativamente com Eubacterium e Sutterella wadswortheusis.
As autoras estão tentando correlacionar a disbiose com o desencadeamento da autoimunidade nesses indivíduos, uma vez que alterações na permeabilidade da barreira intestinal e na composição das bactérias intestinais pode aumentar a presença de alguns patógenos e elevar a produção de citocinas inflamatórias. “A microbiota exerce papel fundamental desde que nascemos, também para o amadurecimento do sistema imune. Quando há um dano na mucosa intestinal, as bactérias conseguem ter acesso à lâmina própria, podem induzir inflamação e alcançar a circulação sistêmica, levando a outros processos que, embora ainda estejam no nível das hipóteses, poderiam estar envolvidos com o desencadeamento da autoimunidade”, detalha a professora. Com o mimetismo molecular – semelhança estrutural entre pedaços de um microrganismo e proteínas do próprio corpo – alguns fragmentos do patógeno podem se parecer com fragmentos de partes da tireoide, e isso tende a facilitar a geração de autoanticorpos contra a glândula. A inflamação gerada no intestino também pode facilitar a ativação de células autorreativas que, em indivíduos geneticamente predispostos, facilita a ativação desses linfócitos autorreativos.
A literatura mostra que a maioria dos pacientes com hipotireoidismo e TH toma levotiroxina para reposição hormonal e, mesmo assim, permanece com a disbiose intestinal e a microbiota mantém um perfil pró-inflamatório. A médica Larissa Vedovato Vilela de Salis acentua que a microbiota interfere na síntese de neurotransmissores e a tireoide é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O hipotálamo produz um transmissor até a hipófise que, por sua vez, produz outro que vai até a tireoide estimulando os hormônios tireoidianos que controlam o metabolismo. “As bactérias influenciam nesse eixo hipotálamo-hipófise-tireoide por meio da ação no hormônio estimulante da tireoide (TSH, na sigla em inglês) e agem na dopamina e em alguns metabólitos secundários como, por exemplo, sais biliares e a enzima deiodinase, que faz a conversão dos hormônios T4 e T3. Praticamente todo o T4 produzido é transformado em T3 pela enzima deiodinase, e a microbiota influencia nessa transformação e, também, na biodisponibilidade de hormônios no organismo”, ressalta. A microbiota influencia, inclusive, na eficácia do tratamento do hipotireoidismo.
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Um dos objetivos dos estudos é identificar possíveis marcadores para a tireoidite de Hashimoto e, no sequenciamento do trabalho – ainda não publicado – as pesquisadoras encontraram algumas bactérias que poderiam servir como marcadores da doença, pois são relacionadas à inflamação e estavam aumentadas nas amostras analisadas. No artigo ‘Detecção de alterações na microbiota intestinal e permeabilidade intestinal em pacientes com tireoidite de Hashimoto’, publicado na Frontiers in Immunology em 2021, as autoras também mostraram que a modulação da microbiota pela dieta influencia diretamente no perfil inflamatório devido aos metabólitos gerados e sua ação direta ou indireta nas células imunes da mucosa intestinal. Embora não tenham sido encontradas diferenças nas citocinas sistêmicas nos pacientes com TH, foram detectadas concentrações aumentadas de zonulina, sugerindo um intestino permeável em pacientes com Hashimoto. “Esses achados podem ajudar a entender o desenvolvimento e a progressão da TH, enquanto mais investigações para esclarecer os mecanismos subjacentes do eixo dieta-microbiota-sistema imunológico são necessários”, acentua a professora Gislane Lelis Vilela de Oliveira. Os estudos desenvolvidos na UNESP estão entre os poucos no mundo relacionados à tireoide e microbiota, e as pesquisadoras acreditam que os resultados poderão trazer informações importantes, não somente para a tireoidite de Hashimoto, mas também para outras doenças autoimunes como lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla e doença celíaca, entre outras.
Obesidade também tem influência nos hormônios tireoidianos
Ao longo do tempo, estudos longitudinais estabeleceram a relação entre as concentrações dos hormônios tireoidianos e as alterações no peso corporal devido à participação desses hormônios no controle da termogênese e do apetite. Mais recentemente, as pesquisas constataram que o excesso de peso também pode influenciar a função tireoidiana com a presença de hipertirotropinemia, com ou sem alterações nas concentrações de T3 e T4, sendo geralmente observada em indivíduos obesos eutireoidianos – com a tireoide funcionando adequadamente. Embora a relação entre obesidade e tireoide seja complexa e bidirecional, essas evidências sugerem que a disfunção do tecido adiposo pode ser o principal fator responsável pelas mudanças na homeostase dos hormônios tireoidianos, pois também pode ser confirmada pela observação de que a perda de peso reverte ou atenua essas mudanças.
Em indivíduos obesos, a presença de hiperleptinemia é outro importante fator para a manifestação de alterações no eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. Isso ocorre devido ao papel regulador da leptina, que promove a expressão e síntese de hormônio liberador de tireotrofina (TRH, na sigla em inglês) no núcleo hipotalâmico paraventricular (via direta) e núcleo arqueado (via indireta), e estimula a secreção de TSH pela glândula pituitária – que pode favorecer o aumento dos níveis séricos desse hormônio. “A etiologia dessas alterações no eixo hipotalâmicohipofisário-tireoidiano na obesidade ainda não está clara. Entretanto, o aumento do TSH sérico e níveis de T3 é observado em indivíduos com diagnóstico de obesidade, e esse fator ocorre para promover o aumento do gasto energético e minimizar o ganho de peso”, afirma o professor doutor Erasmo Benicio Santos de Moraes Trindade, do Programa de Pós-graduação em Nutrição (PPGN) da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), que estuda o tema desde 2012.
Na situação de obesidade também ocorre disbiose intestinal, e o desequilíbrio desse ecossistema – quando bactérias patobiontes potencialmente próinflamatórias se apresentam em maior número em relação às bactérias simbiontes que possuem característica de regulação da resposta inflamatória – leva ao aumento da permeabilidade intestinal, à endotoxemia, adiposidade, produção de citocinas pró-inflamatórias e alteração da sensibilidade à insulina, contribuindo para a ocorrência de doenças metabólicas, cardiovasculares e inflamatórias intestinais, diabetes mellitus tipo 2 e piora do prognóstico de diabetes mellitus tipo 1. O professor explica que um dos passos fundamentais para a homeostase da tireoide é o que envolve iodo e selênio. “A absorção gastrointestinal desses dois nutrientes, quando alterada pela composição da microbiota intestinal, influencia na excreção de iodo urinário e, consequentemente, em todo metabolismo dos hormônios da tireoide”, detalha. Outro fator é a preferência das bactérias intestinais por selênio, elemento essencial de selenoproteínas (deiodinase, glutationa peroxidase e outras), sendo capaz de reduzir a disponibilidade de selênio no hospedeiro.
Fisiologicamente, cerca de 20% do T3 sérico é de origem intestinal e T3sulfato (T3S) é um reservatório que pode ser recuperado por sulfatases. Do mesmo modo, o principal metabólito de T3 excretado na via – o T3-glicuronídeo – pode ser hidrolisado pela microbiota, que possibilita o reaproveitamento entero-hepático dos hormônios da tireoide. O professor ressalta que o intestino pode ser um local importante na produção de hormônios tireoidianos bioativos, e na presença de disbiose intestinal pode haver redução da conversão de T3S para T3 e disfunção do ciclo entero-hepático em T3. Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) produzidos pela microbiota residente no lúmen do intestino podem acompanhar o T3 nesses processos de reabsorção.
“Os principais efeitos dos ácidos graxos no sistema endócrino estão relacionados com a homeostase da energia e sensibilidade à insulina aumentada, enquanto que no tecido adiposo melhoram a secreção de leptina, a função do cólon e o metabolismo de carboidratos”, enfatiza o professor. Os AGCC também podem modular a função do sistema hormonal, como é o caso da glândula pituitária anterior, onde suprimem a secreção de hormônio do crescimento (GH) e reforçam a estimulação induzida por T3. Por isso, a homeostase da microbiota intestinal é considerada de fundamental importância para o correto funcionamento hormonal do organismo, assim como a proposta da utilização de prebióticos, probióticos e simbióticos como tratamento adjuvante a essas disfunções.
Estudo com simbióticos
Com objetivo de avaliar o efeito da suplementação de prebiótico e simbiótico sobre o TSH e o hormônio da paratireoide (PTH) em indivíduos com obesidade mórbida, a pós-graduanda Ethiene da Silva Fontoura, do PPGNUFSC, desenvolveu a dissertação ‘Efeito da suplementação de prebiótico e simbiótico sobre o hormônio estimulante da tireoide (TSH), insulina e metabolismo do cálcio em indivíduos com obesidade mórbida: ensaio clínico randomizado, placebo controlado e triplo-cego’, com orientação do professor Erasmo Benicio Santos de Moraes Trindade. “A hipótese era que a suplementação com prebiótico ou simbiótico promoveria a atenuação da desregulação hormonal ou manutenção desses quando se encontrassem no valor de referência. Assim, observaríamos se os prebióticos ou simbióticos teriam diferenças entre si quanto à resposta objetiva”, afirma o docente.
O estudo envolveu 22 pacientes adultos com diagnóstico de obesidade mórbida atendidos no ambulatório de Obesidade e Cirurgia Bariátrica do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário da UFSC. Os participantes foram randomizados para três grupos: placebo (n=7), prebiótico (n=8) e simbiótico (n=7), com a suplementação de 11g/dia de frutooligossacarídeo (FOS) ou blend de Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium lactis, por quatro semanas. Os pesquisadores também avaliaram os efeitos da suplementação sobre insulina, cálcio e vitamina D. “Embora a suplementação não tenha resultado em mudanças estatísticas sobre os níveis séricos de TSH, paratormônio, insulina, cálcio e vitamina D, esses níveis se mantiveram ao longo da intervenção, mostrando o importante papel da suplementação na homeostase da microbiota intestinal e na manutenção dos níveis séricos em concentrações nos intervalos de referência considerados adequados”, argumenta o professor Erasmo Benicio Santos de Moraes Trindade.
Microbioma intestinal tem mais genes do que o genoma humano
O intestino de um indivíduo adulto abriga cerca de 100 trilhões de microrganismos residentes e estimativas sugerem que o genoma correspondente – microbioma – contenha 150 vezes mais genes que o genoma humano. Esse complexo ecossistema intestinal é constituído por diferentes nichos ecológicos compostos por uma grande diversidade de espécies e cepas, compreendendo predominantemente quatro filos principais: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria.
As principais funções da microbiota intestinal incluem a participação na formação da parede intestinal; colonização e resistência contra patógenos; produção de AGCC (butirato, propionato e acetato) e de vitaminas, especialmente do complexo B e vitamina K; interações com a mucosa e o sistema imunológico; e degradação de xenobióticos. “Fatores como pH, peristaltismo, disponibilidade de nutrientes, potencial de oxidação, idade e saúde do hospedeiro, menopausa, tabagismo, uso de álcool e antibióticos podem influenciar a composição da microbiota intestinal”, ensina o professor Erasmo Benicio Santos de Moraes Trindade.