Saúde intestinal reflete no envelhecimento
Pesquisas revelam que pode haver influência das bactérias presentes nesse ecossistema para uma longevidade mais saudável
A Organização das Nações Unidas (ONU) estima um aumento exponencial no número de idosos em todo o planeta nas próximas três décadas. A projeção é que a quantidade triplique, ficando acima de 2 bilhões de habitantes com mais de 60 anos em 2050 – 434 milhões acima de 80 anos. Desses, cerca de 80% viverão em países de baixo e médio desenvolvimento, como China, Rússia, Índia, Polônia e México, entre outros. No Brasil – cuja expectativa de vida média já é de 76 anos –, as projeções indicam mais de 65 milhões de pessoas nesta faixa etária em 2050. Em meio a essa população está uma quantidade cada vez maior daqueles que chegam e superam os 100 anos de idade, muitos com boa saúde, que deverão ser 3,7 milhões no mundo em 2050 – o último censo indicou 24.236 brasileiros com 100 anos ou mais. Diante desta previsão de longevidade, os cientistas querem entender o que esses indivíduos têm de diferente da população em geral e, para isso, os estudos focam principalmente as áreas fisiológicas e genéticas, incluindo a microbiota intestinal.
O conceito de envelhecimento com boa saúde já variou muito na literatura e, atualmente, é considerado saudável aquele indivíduo que envelhece com autonomia e independência, apesar de conviver com algumas doenças crônicas controladas. A pergunta que os cientistas querem tentar responder é por que algumas pessoas chegam à idade avançada sem as doenças características e com essa independência e autonomia, que são os chamados ‘idosos com robustez’, e outros desenvolvem Alzheimer, Parkinson, doenças cardiovasculares e outras enfermidades que diminuem a qualidade de vida e a própria longevidade? E alguns pesquisadores acreditam que essa resposta pode estar na microbiota intestinal.
No estudo ‘Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians’, publicado na revista Nature em julho de 2021, os autores concluíram que os centenários tinham uma diminuição da suscetibilidade a doenças associadas ao envelhecimento, inflamação crônica e doenças infecciosas em relação aos demais participantes. O grupo de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Keio, no Japão, do The Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology (MIT) e da Harvard University, nos Estados Unidos, analisou microrganismos encontrados em amostras fecais de 160 japoneses centenários (média de 107 anos), 112 idosos (85-89 anos) e 47 jovens (21-55 anos). Os resultados mostraram que os centenários tinham um microbioma intestinal distinto e enriquecido por microrganismos capazes de gerar ácidos biliares secundários únicos no cólon, especificamente isoLCA, 3-oxoLCA, 3-oxoalloLCA e isoalloLCA, que ajudariam a proteger o intestino de patógenos e regular as respostas imunológicas. Segundo os autores, esses achados sugerem que o metabolismo de ácidos biliares específicos pode estar envolvido na redução do risco de infecção por bactérias patobiontes, contribuindo para a manutenção da homeostase intestinal.
Estudos envolvem idosos mineiros
As pesquisas do Grupo de Estudos de Imunobiologia do Envelhecimento da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), coordenadas pela professora doutora Ana Maria Caetano Faria, docente do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Instituição, investigam a saúde dos moradores idosos de Minas Gerais desde o ano 2000. Os estudos começaram avaliando o envelhecimento e as doenças endêmicas, com especial atenção para a cidade de Governador Valadares – área endêmica para esquistossomose, leishmaniose, hanseníase e algumas viroses, em colaboração com os pesquisadores Rodrigo Corrêa Oliveira, Olindo Assis Martins Filho e Andrea Teixeira Carvalho, do Instituto de Pesquisas René Rachou da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). Depois, os cientistas passaram a analisar o envelhecimento saudável e os centenários da capital mineira para tentar entender quais fatores imunológicos determinariam a longevidade saudável no Brasil – uma vez que os estudos existentes são produzidos principalmente na Europa, nos Estados Unidos e no Japão, cuja população é muito diferente em termos de genética, hábitos alimentares e de vida. Com vários projetos dentro do mesmo tema em diferentes frentes e um número muito variado de participantes – principalmente indivíduos adultos acima de 65 anos, incluindo 80, 90 e 100 ou mais (chamados de supercentenários) – os pesquisadores avaliam microbiota e padrões imunológicos, inflammaging (termo proposto no ano 2000 pelo imunologista italiano Claudio Franceschi), hipertensão e, mais recentemente, Covid-19.
“Um dos fenômenos importantes e críticos que determinam o envelhecimento é o inflammaging, um estado sistêmico que sinaliza uma inflamação subclínica crônica gerada por uma série de fatores que aumentam com o envelhecimento e que, se não for controlado, agrava o aparecimento de doenças”, detalha o aluno de mestrado em Imunologia na UFMG, Lucas Haniel de Araújo Ventura. A literatura mostra que os centenários possuem característica de anti-inflammaging e, embora produzam as moléculas inflamatórias que recrutam células e causam inflamação crônica, também recrutam moléculas anti-inflamatórias que inibem esse processo inflamatório acentuado e, assim, ficam mais balanceados e mais robustos. Estudos internacionais demonstram que esses centenários com fatores que controlam o inflammaging, apesar de terem uma microbiota mais inflamatória do ponto de vista da diversidade, ganham outras bactérias com o passar dos anos, como Lactobacillus, por exemplo, que são benéficas e servem de proteção contra essas alterações microbianas.
A professora Ana Maria Caetano Faria acrescenta que, embora a composição da microbiota dos centenários varie, a atividade metabólica das bactérias intestinais consegue ser preservada. “Os estudos já mostraram que bactérias que degradam fibras alimentares e produzem ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como butirato, acetato e propionato, têm a função de estimular a produção de componentes tróficos e anti-inflamatórios na mucosa intestinal. Essas bactérias presentes na microbiota dos centenários não são as mesmas encontradas em indivíduos menos idosos, mas realizam as mesmas funções e, assim, os centenários conseguem manter essas atividades tão importantes para a saúde”, detalha. A docente enfatiza que os cientistas não acreditam em uma ‘bactéria mágica’ que seja responsável por todos esses benefícios e, dependendo do país, dos hábitos alimentares e do estilo de vida, diferentes espécies podem ser consideradas importantes porque estarão em contextos distintos.
Robustez da microbiota depende de vários fatores
A microbiota dos idosos tem sido descrita na literatura com uma mudança dramática. Trabalhos indicam que até os 70 anos de idade muda pouco a composição da microbiota e, até 89 anos, ainda não surgiu essa microbiota ‘especial’ presente nos centenários. Dados de um estudo da Sardenha, na Itália – com coorte de 3 mil voluntários – confirmam que os centenários e supercentenários têm uma microbiota intestinal diferenciada. Uma das características da população estudada naquela região é que, por terem vivido o pós-segunda guerra mundial, fazem uso de dieta pouco obesogênica – pobre em carboidratos e carnes vermelhas, rica em vegetais da estação e em fibras.
A professora Ana Maria Caetano Faria enfatiza que os centenários mantêm uma rotina de vida, alimentação e de sono muito regular. “Assim como está descrito na literatura, observamos nos nossos estudos que esses fatores estão fortemente relacionados com a longevidade e com o perfil benéfico da microbiota. É uma cadeia: estilo de vida, alimentação, tempo de sono e rotina são aliados do desenvolvimento de uma microbiota saudável que, por sua vez, vai produzir substâncias que vão interagir remodelando a inflamação, que é a grande culpada pelas doenças que impedem o envelhecimento saudável”, acentua.
Para a docente, todos os estudos vão na mesma direção: uma microbiota saudável é um dos fatores fundamentais para a longevidade, embora não seja único. Até porque, a composição dessa microbiota saudável depende de estilo de vida e de uma dieta adequada, uma vez que um dos grandes fatores de disbiose é a alimentação. “Por isso, ao fazer política de saúde pública, os governos deveriam se preocupar em melhorar o padrão dietético das populações com objetivo de atuar na microbiota, pois seria uma atitude bastante efetiva para manter a longevidade e a saúde da população que está envelhecendo”, afirma.
Referência sistêmica
A professora doutora adjunta do Departamento de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) – campus avançado de Governador Valadares –, em Minas Gerais, Gabriela Silveira Nunes Abreu, ressalta que a microbiota é como uma ‘fatia do bolo’ quando se trata de referência sistêmica do organismo. Seu grupo investiga os voluntários da cidade em busca de fatores microbianos e imunológicos que contribuam para o entendimento do processo de envelhecimento. “Precisamos entender quais funções as bactérias estão desempenhando, se existem mais microrganismos benéficos do que deletérios, como está a abundância relativa, como a população microbiana se comporta com o endotélio intestinal e como o sistema intestinal se comporta perante aquele microrganismo e a própria dieta”, resume. Em um dos trabalhos, os pesquisadores coletaram amostras de sangue e fezes de 80 idosos independentes e autônomos atendidos na Casa Unimed do município. O estudo envolveu 21 homens e 59 mulheres, de 26 a 87 anos, e comparou a microbiota intestinal desses indivíduos.
“Não identificamos diferenças importantes nas várias faixas etárias em termos de microbiota, até porque era um grupo homogêneo. Mas vimos diferenças que forneciam uma resposta biológica mais representativa em relação à hipertensão arterial”, relata. Ao comparar normotensos (controle) e hipertensos controlados com anti-hipertensivos, o grupo viu que a microbiota era diferente, mesmo em pacientes clinicamente similares. Entre os achados, os hipertensos apresentavam algumas populações associadas à disbiose intestinal e uma razão maior entre os filos Bacteroidetes e Firmicutes – o que indica fragilidade tanto pelo aumento de uma espécie quanto pela diminuição de outras. Também foram encontrados padrões relacionados a gêneros específicos, incluindo bactérias produtoras de AGCC relacionadas a uma maior saúde nos indivíduos normotensos, pois os ácidos graxos de cadeia curta são considerados importantes para a saúde do epitélio intestinal e o controle de microrganismos patobiontes. A professora acrescenta que é sabido que hipertensos têm microbiota menos diversa, e é exatamente a redundância que dá plasticidade a esse ecossistema intestinal.
Equilíbrio de biomarcadores
Durante a dissertação de mestrado, a nutricionista Fernanda Calvo Fortes avaliou 47 idosos com mais de 80 anos – incluindo nove centenários e um supercentenário de 108 anos – atendidos no Ambulatório do Instituto Jenny Faria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da UFMG pelo grupo coordenado pelos doutores Rodrigo Santos e Edgar Moraes. O objetivo do estudo era avaliar autonomia, independência e perfil de citocinas e quimiocinas no plasma desses idosos residentes em Belo Horizonte, bem como os parâmetros cognitivos e funcionais que se relacionam com o grau de dependência. Os resultados sugerem que a longevidade e o envelhecimento saudável se relacionam a um equilíbrio entre a produção sistêmica de citocinas inflamatórias e reguladoras, e essas características foram particularmente relevantes no grupo dos centenários. “Para um envelhecimento mais saudável é preciso haver um balanço entre produção de citocinas inflamatórias e reguladoras. O inflammaging é uma característica do envelhecimento e, portanto, é considerado um processo natural do organismo. Os idosos robustos possuem um mecanismo de remodelamento que compensa essa inflamação crônica. Uma avaliação completa desses indivíduos mostrou que os centenários se parecem com idosos robustos em relação a esse equilíbrio entre o perfil inflamatório e anti-inflamatório e, por isso, são mesmo excepcionais! Centenários são exemplos de envelhecimento bem-sucedido”, enfatiza.
A doutoranda em Imunologia Giovanna Caliman Camatta, que estuda a microbiota de idosos com e sem Covid-19 no grupo coordenado pela professora Ana Maria Caetano Faria (ainda sem resultados), lembra que as doenças associadas à idade têm base inflamatória e, por isso, esse processo excessivo pode impedir uma longevidade bem-sucedida. “Mais relevante e observado em mais de uma população é que existe uma tendência de modificações na microbiota ao longo da vida, e o aumento de diversidade parece ser um preditor de longevidade desses indivíduos centenários e supercentenários”, sugere. Estudos mostram que os longevos realmente têm maior diversidade de microrganismos intestinais. Ao envelhecer, esses indivíduos perdem alguns componentes da microbiota presente na vida adulta, enquanto outras espécies subdominantes começam a aparecer e são associadas à saúde, porque irão garantir a manutenção da integridade do trato gastrointestinal, assim como uma resposta menos inflamatória e mais regulatória. A pesquisadora diz que até mesmo espécies de bactérias periodontais que, teoricamente, deveriam permanecer apenas na mucosa oral, aumentam a frequência no intestino e, aparentemente, promovem um balanço na microbiota.
Isolamento alterou perfil da microbiota
Estudos realizados por pesquisadores da Universidade São Judas Tadeu, em São Paulo, também têm buscado entender a relação da microbiota intestinal com o envelhecimento saudável. A maior parte das pesquisas está atrelada com exercícios físicos, probióticos e intestino, no entanto, com a pandemia de Covid-19 os cientistas passaram a avaliar de que maneira a microbiota de idosos se comportava ao permaneceram completamente isolados por vários meses. A ideia surgiu em março de 2020, a partir de três trabalhos internacionais que mostravam que o isolamento iria deixar os idosos em menor contato com fontes externas e menos expostos a bactérias, vírus e fungos, o que deveria levar a uma modificação da microbiota – embora esses cientistas não tenham sinalizado se para melhor ou pior.
Para avaliar esses e outros aspectos, o grupo coordenado pela professora doutora Priscila Larcher Longo, docente do Programa de Pós-graduação em Ciências do Envelhecimento da Universidade São Judas Tadeu, usou amostras de fezes coletadas em março de 2020 de 15 idosas (idade média de 74 anos) para estudos em andamento anteriores à pandemia, e utilizou esses dados para avaliar se houve mudanças na microbiota seis meses após o isolamento físico e social. “As participantes ficaram isoladas em casa por todo esse período, apenas com as pessoas que já moravam juntas que, em geral, eram parceiros também idosos. Fizemos o sequenciamento da região V3-V4 para ver a diversidade microbiana. Colhemos amostras antes e após seis meses e as amostras tiveram, em média, 380 mil leituras”, detalha. Os resultados iniciais mostraram que houve alterações diferenciadas na microbiota das idosas ao longo dos primeiros seis meses de isolamento social, embora nenhuma tenha relatado ter passado por eventos estressores.
O primeiro aspecto foi que não ocorreu uma mudança padrão na microbiota – diferentemente do esperado. Embora os pesquisadores ainda estejam esmiuçando os dados e correlacionando com padrão dietético, perfil cognitivo/psicológico e marcadores inflamatórios, já é possível afirmar que quatro amostras mantiveram a mesma diversidade microbiana, cinco aumentaram e seis diminuíram. A relação dos filos Firmicutes e Bacteroidetes – mais prevalentes nos idosos em geral – foi mantida em três amostras, aumentou em sete e diminuiu em cinco. “A explicação inicial desses resultados é que a microbiota é extremamente individualizada e depende muito da genética, além de padrão alimentar, hábitos de vida e exercícios físicos. Como todas as idosas mostravam muito medo por si e pelos familiares e companheiros, queremos entender essa relação intrínseca entre a microbiota com cognição e inflamação”, detalha.
Os pesquisadores também querem identificar se nessas amostras da microbiota das voluntárias, colhidas antes da pandemia, havia mais quantidade da bactéria Akkermansia muciniphila – associada a longevos bastante saudáveis –, e se houve perda dessa espécie por causa do isolamento. “A hipótese de longo prazo seria de que a perda de Akkermansia estaria relacionada com a diminuição da qualidade de vida, por exemplo”, afirma a professora Priscila Larcher Longo. O grupo está avaliando, ainda, se houve melhora ou piora de hábitos alimentares para correlacionar esses dados com outros de cognição, memória, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e aspectos psicológicos. O seguimento do estudo vai avaliar a microbiota das idosas depois de serem vacinadas e sem casos de Covid-19. Ao longo do tempo, algumas participantes continuaram em isolamento e perderam parentes, por isso, a expectativa é que as próximas análises tragam algumas mudanças. “Essa é uma amostra única, porque é muito rica. Embora seja um número pequeno, acompanhamos essas idosas bem de perto e queremos estudar essa amostra com muita atenção”, acentua.
Experimento com cepas probióticas mostra ganho de força e cognição
Outro estudo desenvolvido pelo grupo da Universidade São Judas Tadeu, também durante a pandemia, investigou o uso de probióticos em moradores de uma instituição de longa permanência para idosos (ILPI) com objetivo de avaliar aspectos cognitivos e de força. Para a professora Priscila Larcher Longo, é interessante analisar idosos em ILPI, pois compartilham as mesmas fontes de microrganismos, têm a mesma alimentação e vivem no mesmo ambiente controlado, além de manterem uma rotina de hora de banho, sono e atividades lúdicas. A diversidade microbiana também tende a ser alterada em um ambiente que favorece a disbiose devido ao uso de medicamentos e à presença de muitas patologias. “Esse ambiente empobrece a diversidade microbiana e favorece as espécies não benéficas. Inclusive, estudos mostram que enterobactérias são muito presentes nessa população”, relata.
Durante 12 semanas, 20 idosos com média de 82 anos de idade participaram do experimento divididos em dois grupos – um controle, que recebeu placebo, e o outro teste que recebeu a intervenção com uma cápsula composta de Bifidobacterium lactis e Lactobacillus acidophilus (comercial) logo após o almoço. Os primeiros resultados mostraram que, dos 10 idosos que receberam o probiótico, três tiveram pequena melhora cognitiva, enquanto no grupo placebo nenhum participante apresentou esse resultado.
Os pesquisadores também analisaram a força de preensão e identificaram perda em três idosos do grupo controle, enquanto quatro do grupo probiótico mostraram ganho de força. “Embora não tenhamos diferença estatística por causa do pequeno número de participantes, os dados são indicativos para mostrar benefícios do probiótico em idosos em ILPI. Esses idosos tiveram a vida muito alterada, não puderam receber visitas e até mesmo os cuidados de profissionais externos, como fisioterapeutas, foram proibidos. Já tínhamos coletado vários dados deles antes da pandemia e, embora não tenhamos feito análise das fezes, coletamos testes funcionais, cognitivos e dados clínicos”, esclarece a professora. Nenhum idoso apresentou evento adverso ao longo deste período.