Evolução no combate ao câncer
Diagnóstico precoce, novos fármacos e tratamentos mais precisos fortalecem a luta contra a doença
Além das intervenções propostas pela Medicina de Precisão, nas últimas décadas houve uma revolução no diagnóstico e tratamento do câncer. Os avanços científicos e tecnológicos conferem uma nova perspectiva no combate à doença graças aos biomarcadores de diagnóstico precoce, novos fármacos que impulsionam o sistema imune e tratamentos inovadores, menos invasivos e com menor toxicidade, que controlam a progressão dos tumores, reduzem efeitos colaterais, melhoram a qualidade de vida dos pacientes e, consequentemente, reduzem os altos custos gerados em todo esse processo. Ao fortalecer o arsenal terapêutico para além dos tratamentos convencionais há melhores expectativas para os indivíduos acometidos por esse grupo de doenças que não para de crescer em todo o mundo. Só no Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (INCA), devem ser registrados 625 mil novos casos a cada ano no triênio 2020-2022, impulsionados especialmente pelo aumento na expectativa de vida e por hábitos não saudáveis como tabagismo, consumo de álcool, sedentarismo, obesidade e dietas deficientes em nutrientes.
Durante décadas, o tratamento do câncer se limitou a três modalidades: remoção cirúrgica do tumor, radioterapia e quimioterapia. Todas seguem amplamente utilizadas, mas nem sempre são capazes de conter o desenvolvimento da doença, principalmente se for descoberta em estágio mais avançado. “A evolução da Ciência na Medicina Oncológica, aliada a um maior conhecimento da biologia tumoral, permitiu o desenvolvimento de novas terapias. Neste sentido, a imunoterapia vem se destacando como a grande revolução no tratamento do câncer e já é considerada o quarto pilar terapêutico no combate à doença”, aponta o professor doutor Wagner José Fávaro, docente do Departamento de Biologia Estrutural e Funcional e coordena dor do Laboratório de Carcinogênese Urogenital e Imunoterapia (LCURGIM) no Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp). Apesar de não ser um tratamento recente, o avanço das pesquisas tem tornado as imunoterapias altamente precisas e eficazes na produção de anticorpos para combater as células cancerígenas.
Diferentemente dos mecanismos de ação induzidos pela quimioterapia, que tem como foco atacar diretamente as células tumorais, a imunoterapia auxilia o próprio sistema imunológico a reconhecer, ativar e matar a célula cancerígena. No entanto, estimular o sistema de defesa é um processo complexo e, mesmo que as indicações pela imunoterapia venham crescendo de forma significativa, o tratamento não consegue ser eficaz para todos. “Além de serem muito caros e com acesso restrito na rede pública – atualmente disponíveis apenas para melanoma em estágio avançado não cirúrgico e metastático –, o grande desafio é determinar qual paciente, de acordo com as características e localização do tumor, pode ser beneficiado por algum imunoterápico”, descreve o pesquisador do INCA, Martín Hernán Bonamino, que faz parte da coordenação da Rede Fio-Câncer da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). No melanoma, por exemplo, com muita sorte, entre 40% e 50% dos pacientes devem responder ao tratamento. Por isso, é preciso ter elementos que embasem a melhor tomada de decisão para oferecer a terapia mais adequada e com chances de sucesso evitando, inclusive, perda de recursos importantes.
O uso da imunoterapia tem impulsionado pesquisadores e acumulado resultados animadores, especialmente com as terapias com CAR-T cells, que têm se destacado como um dos avanços mais importantes nesse campo da Ciência. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) liberou a terapia para uso comercial em 2018. Nessa linha de terapia em que todo processo é realizado in vitro, o linfócito do tipo T, responsável pela defesa contra patógenos, é coletado do sangue do paciente por meio de um procedimento denominado leucoferese, que seleciona as células brancas. Após a coleta, as células são geneticamente alteradas através do uso de um vírus para incluir um gene sintético que contém um receptor quimérico (CAR), passando então a reconhecer e destruir as células cancerígenas. “Feito esse processo, as células são multiplicadas de acordo com a necessidade e infundidas de volta no paciente, com objetivo de reprogramarem as próprias células do organismo contra a doença”, detalha o pesquisador Martín Hernán Bonamino.
Com altos custos, a produção das CAR-T cells e as despesas hospitalares associadas podem chegar a US$ 1 milhão por paciente, por isso, plataformas brasileiras têm trabalhado protocolos que viabilizem técnicas mais acessíveis e, portanto, disponíveis para o maior número de doentes. Com uma nova abordagem, pesquisadores do INCA têm inovado no processo de terapia com as CAR-T cells ao utilizar fragmentos não infecciosos de DNA em substituição a um vírus, para manipular a célula do sistema imune e promover a mudança genética. “Estamos entre os primeiros grupos fora dos Estados Unidos e da Europa a conseguir levar o gene CAR para o núcleo da célula sem usar o vírus, o que traz uma série de vantagens potenciais que estamos explorando, entre as quais a redução no custo de produção, já que o tempo de preparo das células pode chegar a cair de três semanas para um dia. Isso, sem dúvida, é fantástico”, destaca o pesquisador da Rede Fio-Câncer. Atualmente, a maioria dos protocolos submetidos a esse tipo de terapia tem sido direcionada para neoplasias hematológicas, como leucemias e linfomas, uma vez que a eficácia do método depende da existência de um alvo no tumor, que nesses tipos de câncer são mais fáceis de serem localizados.
Imunoterapia 100% brasileira
Um novo medicamento intravesical com propriedades antitumorais e imunológicas, e menos agressivo para o tratamento do câncer de bexiga não músculo-invasivo, foi desenvolvido por pesquisadores do Laboratório de Carcinogênese Urogenital e Imunoterapia da Unicamp. O composto nanométrico denominado OncoTherad é menos tóxico que os tratamentos convencionais, tem alta efetividade e é administrado em concentrações menores, quando comparado aos quimioterápicos. O ensaio clínico realizado em parceria com o Ambulatório de Urologia do Hospital Municipal de Paulínia, no interior de São Paulo, apresentou taxa de sucesso de 80%, atestando a eficácia do medicamento para o tratamento da neoplasia, descrita como um dos tumores malignos mais prevalentes do trato urinário e que acomete principalmente idosos, comprometendo muito a qualidade de vida.
Atualmente, a única terapia disponível para o câncer de bexiga é a ONCO BCG (Bacillus Calmette-Guerin) – vacina do bacilo atenuado –, que causa inúmeros efeitos colaterais e recidivas entre 40% e 50% dos pacientes, podendo resultar na cistectomia radical. Por acometer uma faixa etária mais avançada e com comorbidades associadas, a cirurgia é proscrita e a quimioterapia falha em 80% dos casos. Assim, o nanofármaco chega como uma alternativa para esses pacientes. “Ao estimular a produção de proteínas de células de defesa, o composto nanométrico de fosfato e sais metálicos potencializa a ação imune, resultando em um maior efeito terapêutico, principalmente quando comparado ao tratamento convencional. Isso acontece porque o composto ativa os receptores do sistema imunológico – os chamados Toll-like receptors (TLRs) –, que reconhecem os patógenos e desencadeiam uma resposta imune para atacar o tumor”, descreve o professor Wagner José Fávaro, um dos líderes da pesquisa.
Com mais de uma década de estudos, resultados promissores nos modelos pré-clínicos e em uma formulação específica para Medicina Veterinária (com índice de 88% de redução tumoral), os ensaios clínicos evoluíram para pacientes com câncer de bexiga recidiva sem perspectiva terapêutica, que falharam no tratamento convencional. O estudo em parceria com o Hospital Municipal de Paulínia acompanhou 29 pacientes – 18 homens e 11 mulheres – por dois anos, oferecendo a imunoterapia sem medicações associadas. “Como resultado, 80% dos pacientes tiveram resposta completa ao tratamento e os outros 20% apresentaram recidivas, no entanto, com o tumor com grau de agressividade muito menor e que pôde ser removido por meio de raspagem da lesão”, comemora o pesquisador. Com efeitos colaterais leves a moderados, sem exigir internação ou descontinuidade de tratamento, e sem óbito, tais resultados comprovaram a eficácia do medicamento.
Atualmente associado à quimioterapia, o nanofármaco tem sido testado em pacientes compassivos com tumores colorretal, de mama triplo negativo HER-2, de pâncreas e de pulmão não pequenas células. “Os resultados iniciais demonstram que o medicamento tem atuado como um adjuvante capaz de potencializar a quimioterapia nos tumores metastáticos e, consequentemente, melhorar a qualidade de vida desses pacientes”, comenta o professor Wagner José Fávaro. Com patente depositada no Brasil, nos Estados Unidos e no Bloco Europeu, os pesquisadores buscam agora a autorização da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e da FDA, órgãos reguladores no Brasil e nos Estados Unidos, respectivamente – que garantem a segurança, eficácia e comercialização do medicamento. Para isso, o mesmo protocolo deverá ser aplicado em ensaios clínicos multicêntricos multinacionais.
Radiologia intervencionista como opção no tratamento
Com procedimentos minimamente invasivos que diminuem a mortalidade e aumentam a qualidade de vida dos pacientes, a Radiologia (ou Oncologia) Intervencionista tem se destacado nos últimos anos como um importante pilar no tratamento do câncer. Com taxas de sucesso significativas, a modalidade utiliza os recursos da Radiologia – radiografia, tomografia computadorizada, angiografia e ultrassonografia – para diagnóstico e tratamento de neoplasias. Associando princípios clínicos e cirúrgicos através do monitoramento simultâneo com exames de imagem, a técnica possibilita realizar procedimentos sem incisões, mais seguros, eficazes e pouco dolorosos, que reduzem a taxa de complicações, internações e, consequentemente, o tempo de recuperação.
Além das biópsias percutâneas para procedimentos diagnósticos, um dos tratamentos curativos realizados pela Radiologia Intervencionista é a ablação de tumores por radiofrequência, oferecida em poucos centros especializados no Brasil. Nesta técnica minimamente invasiva, sob anestesia geral ou local, uma agulha guiada por imagem de tomografia computadorizada e/ou ultrassonografia é inserida até o interior do tumor. “Classificadas como térmicas e indicadas de acordo com cada caso, as técnicas de ablação tecidual são caracterizadas pela radioablação, quando o calor gerado pela agulha promove uma queimadura circunferencial e causa a necrose celular; ou por crioablação que congela o tumor, destruindo a capacidade de expansão da lesão”, explica a médica Paula Nicole Vieira Pinto Barbosa, do Departamento de Diagnóstico por Imagem do A.C.Camargo Cancer Center, em São Paulo. Como a agressão do tratamento é apenas local, as ablações térmicas permitem que o paciente tenha alta hospitalar no dia seguinte ao procedimento.
Essas terapias têm o objetivo curativo em algumas neoplasias primárias, bem como o controle local de doença oligometastática com metástases de baixo volume. “As principais indicações são para neoplasias malignas primárias do fígado (hepatocarcinomas) de até 3cm, metástases de cólon, tumores renais primários com até 4cm, lesões benignas que aumentam o volume da tireoide, como o bócio multinodular; miomas uterinos e tumores ósseos benignos, como o osteoma osteoide”, informa a médica. Entre os beneficiados estão pacientes com tumores não passíveis de ressecção cirúrgica por diversos fatores, como localização desfavorável, doença multifocal, órgão com função limítrofe, múltiplas comorbidades e alto risco cirúrgico.
Combinada ou não com outras abordagens, a Radiologia Intervencionista pode até substituir os tratamentos convencionais em determinados casos. “Para o osteoma osteoide, por exemplo, é considerado padrão ouro; para algumas lesões renais em estádio inicial e hepáticas pequenas pode substituir com segurança a cirurgia, apresentando as mesmas taxas de sucesso, com menor morbidade e aumento da sobrevida”, destaca a radiologista. Os procedimentos podem ser realizados de forma simultânea no centro cirúrgico como parte de um procedimento em andamento, a exemplo das ressecções hepáticas, em que cirurgião e radiologista tratam conjuntamente lesões diferentes no paciente. Os métodos também podem ser aplicados nas terapias subsequentes, como a quimioembolização, um procedimento endovascular com injeção de quimioterápico e partículas embolizantes que amplia as possibilidades terapêuticas causando efeito sinérgico.
Segundo a literatura, tais abordagens apresentam taxas excelentes de sucesso e de redução de complicações, que variam de acordo com o tipo de lesão e de tratamento. “Os benefícios são inúmeros, pois, tanto a radioablação como a crioablação são poupadores de tecido normal funcionante, reduzem ressecção desnecessária, ampliam as possibilidades terapêuticas e diminuem a chance de perda funcional do órgão”, comenta a médica Paula Nicole Vieira Pinto Barbosa. Por serem minimamente invasivos, os métodos apresentam pós-operatório tranquilo, inclusive em ablações de tireoide, miomas uterinos e osteoma osteoide, em que o paciente pode ter alta no mesmo dia do procedimento. A especialista destaca que, dentro da Radiologia Intervencionista, há ainda outras técnicas recentes com expectativas promissoras, como a radioembolização – que aplica microesferas radioativas diretamente na rede vascular do tumor; e vertebroplastias – realizadas via percutânea para tratamento de fraturas dos corpos vertebrais com o propósito de reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Sensor de baixo custo para identificar câncer de cabeça e pescoço
Com o aumento crescente nos casos de câncer há um grande esforço para o desenvolvimento de novos métodos para detecção de biomarcadores que facilitem o diagnóstico da doença, possibilitando tratamentos precoces e com maiores chances de sucesso. Para proteínas, existe técnica amplamente disponível em muitos dos laboratórios de análises clínicas (imunoensaio ELISA). No entanto, para DNA/ RNA e microRNA (miRNA), o acesso às técnicas de detecção (PCR ou RT-PCR) – testes moleculares – ainda é bem limitado. Com objetivo de ampliar o acesso, um grupo de pesquisadores da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), em parceria com o Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular (CPOM) do Hospital de Amor de Barretos, criou um sensor eletroquímico descartável, de baixo custo e fácil produção para detectar microRNAs. O estudo foi realizado com câncer de cabeça e pescoço.
Com maior incidência em homens acima de 60 anos e tendo como principais fatores de risco o tabagismo, o consumo de álcool e a infecção pelo HPV (Papilomavírus humano), o câncer de cabeça e pescoço engloba tumores que atingem a mucosa da via aerodigestiva superior – compreendida por cavidade nasal, seios da face, boca, laringe e faringe. Segundo o INCA, aproximadamente 41 mil novos casos são diagnosticados por ano, caracterizando-se como o segundo tipo de câncer com maior incidência na população masculina e o quinto grupo de tumores no Brasil. “Pensando nas características dos sintomas e no tratamento, mais do que na descoberta de fármacos e mecanismos de cura, é fundamental identicar o tumor em estágios iniciais, o que reforça a importância do diagnóstico precoce”, afirma o professor doutor Ronaldo Censi Faria, pesquisador do Laboratório de Bioanalítica e Eletro analítica (LaBiE) e docente do Departamento de Química da UFSCar.
O sensor objetiva detectar o microRNA-203 (miRNA-203), um tipo de biomarcador que pode indicar a presença de tumores na região da cabeça e do pescoço. Com tecnologia de baixo custo e facilidade de portabilidade e manufatura, os sensores eletroquímicos foram produzidos com materiais descartáveis, tais como folhas de poliéster (transparência para impressora a laser), adesivos de vinil, máscaras de polaseal (específicas para plastificação), tintas poliméricas condutoras de carbono e eletrodo de prata/cloreto de prata (Ag/AgCl). “Todos os eletrodos presentes no sensor foram produzidos por meio da técnica de serigrafia e apresentaram a mesma precisão dos diagnósticos mais sofisticados”, comenta o pesquisador. Com tempo total de análise de uma hora e instrumentação que pode ser portátil, a técnica é muito similar aos dispositivos de medição de glicose em termos de instrumentação.
Para desenvolver a tecnologia foram analisadas 18 amostras de pacientes – grupos controle e com diagnóstico –, coletadas pela equipe do Hospital de Amor de Barretos. Ao medir a presença do biomarcador nas amostras, o sensor foi capaz de identificar que a quantidade da molécula era diferente entre os indivíduos saudáveis e com a neoplasia. “O miRNA-203 foi detectado em amostras de linfonodos por meio de ensaios com partículas magnéticas, nanopartículas de ouro e sondas de DNA, que possibilitaram a captura do biomarcador e sua inserção no dispositivo, que é medido eletroquimicamente gerando uma resposta quando o paciente é portador da doença”, descreve o professor Ronaldo Censi Faria. Para atestar a eficácia, os pesquisadores compararam os achados com dados de pacientes submetidos anteriormente ao método padrão ouro RT-PCR – que é caro e utiliza ultrassonografia e ressonância magnética –, validando a aplicabilidade do dispositivo. Segundo o docente, novos investimentos são fundamentais para aprimorar o dispositivo, especialmente na área eletrônica, tornando-o mais compacto, e também para adaptar essa tecnologia para detecção de outros tipos de câncer, além de aids, artrite reumatoide, fibrose hepática e doenças virais, incluindo a Covid-19.