LcS melhora sintomas de diverticulite
Estudo aberto realizado no Reino Unido investigou se pacientes com a doença poderiam se beneficiar de uma intervenção com o probiótico
O risco de diverticulite aumenta com a idade e é um fardo considerável no mundo desenvolvido. Estudos mostrando benefícios de uma dose diária de probiótico em indivíduos com histórico de diverticulite já foram realizados em clínicas hospitalares, mas nunca tinham sido desenvolvidos em um ambiente de atenção primária. Esses estudos, geralmente, também envolvem uma combinação de um probiótico e outro preventivo. Um experimento que utilizou um único probiótico sem medicamento ou antibiótico mostrou benefícios significativos, mas a duração e a cepa do probiótico parecem ser críticos para determinar se o uso do probiótico tem benefícios. Um estudo de 12 semanas não mostrou benefício de um probiótico diário, enquanto outro estudo de 12 meses mostrou benefícios definitivos. Esse resultado também eliminou qualquer variação sazonal. No entanto, há necessidade de um estudo para avaliar a prevenção de episódios agudos de diverticulite em ambiente de atenção primária, principalmente porque pacientes com diverticulite estão interessados em probióticos.
O experimento ‘Impacto de um probiótico diário – Lactobacillus casei Shirota (LcS) – por 12 meses na frequência dos episódios de diverticulite: estudo de viabilidade na atenção primária’ foi realizado para verificar se é viável administrar uma dose diária de Yakult® contendo a cepa probiótica Lactobacillus casei Shirota por 12 meses e explorar seu impacto na taxa de apresentação clínica da diverticulite. O Yakult® foi escolhido pelo bom controle de qualidade e pela longa história de uso seguro, assim como numerosos estudos que têm demonstrado sua eficácia como probiótico, inclusive em vários distúrbios gastrointestinais. O probiótico foi fornecido gratuitamente aos participantes em suas consultas com clínico geral (GP). Os possíveis fatores de confusão no estudo incluem obesidade, diabetes e ingestão de fibras alimentares, portanto, foi solicitado aos participantes preencherem diários da dieta de quatro dias.
Este estudo aberto e não controlado investigou se os pacientes previamente diagnosticados com diverticulite aguda não complicada (UAD) poderiam se beneficiar de uma intervenção com probiótico por 12 meses (2013-14). O desfecho primário foi o número de episódios de diverticulite durante os períodos de 0 a 6 e 6 a 12 meses após a intervenção com o probiótico LcS, em comparação com os seis meses anteriores, quando nenhum probiótico foi consumido. As medidas do desfecho secundário foram (i) pontuação de sintomas gastrointestinais aos 0, 6 e 12 meses, (ii) correlação entre ingestão alimentar e sintomas. Estudos anteriores sugerem que um ensaio aberto com pelo menos 20 indivíduos sem ingestão de probiótico deve produzir resultados úteis. As práticas gerais do Reino Unido têm um sistema baseado em lista, no qual pacientes se consultam com clínico geral apoiados por registros médicos computadorizados (CMR) – como se fosse prontuário eletrônico – que podem ser usados para esse tipo de estudo. Os pacientes foram recrutados a partir de quatro clínicos gerais em Surrey, no Reino Unido. Uma lista de participantes foi gerada a partir de pesquisas nos CMR de pessoas confirmadas com doença diverticular colônica e prescrições passadas de antibióticos comumente prescritos para a enfermidade. Com o paciente presente, os registros clínicos gerais foram investigados para confirmar que um diagnóstico de diverticulite aguda havia sido feito em pelo menos uma ocasião.
Os critérios de inclusão eram um ou mais UADs nos últimos cinco anos; doença diverticular comprovada; consenso para receber e consumir Yakult® diariamente por 12 meses; capacidade de manter uma dieta, diário de sintomas e medicamentos; sem falha na ingestão de probiótico > 1 semana; idade ≥ 40 e ≤ 75 anos no início do estudo; termo de consentimento. Os critérios de exclusão eram histórico recente de úlcera péptica, história de doença inflamatória intestinal, insuficiência renal crônica, complicações importantes recentes da diverticulite, qualquer doença debilitante grave (câncer, doença cardiovascular, mas não diabetes mellitus), demências ou problemas de memória e pacientes imunossuprimidos. Durante a triagem, descobriu-se que 33% dos potenciais participantes
(n=22) consumiam probiótico diariamente há mais de dois anos porque acreditavam que isso ajudava a controlar os sintomas no trato gastrointestinal (TGI). Cinco desses indivíduos foram monitorados e avaliados em um estudo separado. Os pacientes foram atendidos e avaliados pelo investigador principal (PI) em uma clínica por agendamento. Após uma explicação completa do estudo e sua concordância em participar, os pacientes foram convidados a ler e assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). A saúde geral, o histórico de medicamentos e o Índice de Massa Corporal (IMC) foram registrados. Foram coletadas amostras de sangue para a medição da HbA1c, pois o açúcar elevado no sangue pode ser um fator de confusão adverso.
Os participantes foram auxiliados a preencher um questionário validado de pontuação de sintomas no trato gastrointestinal, que foi repetido aos seis e 12 meses. Durante o período do estudo, os episódios de diverticulite foram monitorados a partir dos registros clínicos dos participantes. Não houve acesso rápido à imagem, portanto, o diagnóstico foi baseado em critérios clínicos combinados por todos os clínicos gerais nos centros de atenção primária e demonstraram ser precisos em pelo menos 66% dos casos: histórico de diverticulose confirmada por investigação (geralmente colonoscopia); dor abdominal baixa e sensibilidade persistente à fossa ilíaca esquerda; temperatura acima de 37°C (geralmente acima de 37,3°C); registros mostrando histórico de uma prescrição apropriada de antibióticos. Também foi solicitado aos participantes registrarem detalhes dos sintomas no TGI e na saúde geral em formulários mensais. Estes foram devolvidos em um envelope de remessa gratuita, juntamente com as tampas dos frascos de Yakult®. Os participantes foram examinados pelo PI em seis e 12 meses. Isso implicou em indivíduos participando de uma pesquisa nas instalações de atenção primária. Se isso não fosse possível, eram analisados por telefone. Os participantes foram auxiliados a completar diários de dieta validados no início do estudo, após seis meses e no final do estudo. Os diários foram analisados quanto à fibra alimentar e outros nutrientes individuais usando Dietplan 6 (Forestfield Software Ltd).
A taxa de eventos clínicos para diverticulite foi calculada para os 12 meses e seis meses antes do início do consumo de LcS e durante os períodos de 1 a 6 e 6 a 12 meses, tomando diariamente o LcS. As alterações nesses valores foram testadas quanto à significância usando o teste de Wilcoxon pareado. A proporção de indivíduos livres de diverticulite nos mesmos três períodos de seis meses foi estimada e o teste de proporções pareadas de McNemar foi usado para testar a significância. Alteração nas pontuações médias de sintomas no TGI registradas no início, seis meses e 12 meses – com intervalo de confiança (IC) de 95% – foram calculadas, e o teste t pareado foi usado para avaliar a significância de quaisquer alterações nesses valores. Para possíveis fatores de confusão, incluindo HbA1c, IMC e uma variedade de ingestão de nutrientes, o coeficiente de correlação de Pearson foi calculado para correlações entre esses valores, a taxa de incidência de diverticulite e a pontuação dos sintomas no TGI.
Resultados sugerem redução nas crises associada ao probiótico
De um total de 67 potenciais indivíduos identificados nos registros do GP, 41 (62%) foram excluídos da participação. Um grupo de 21 indivíduos sem ingestão de probióticos, selecionados entre junho e novembro de 2013, concordou em consumir o probiótico LcS por 12 meses. Dois participantes mudaram para cápsulas de Lactobacillus acidophilus, mas foram incluídos neste grupo para análise com base na intenção de tratar a diverticulite. A maioria (67%, n=14) mostrou boa adesão à ingestão do probiótico todos os dias por 12 meses, conforme avaliado pelo número de tampas de frascos de Yakult® retornadas. Não houve perdas ou exclusões após o recrutamento. Um total de sete episódios de diverticulite diagnosticado clinicamente foi registrado em 12 meses. Não houve complicações diverticulares que necessitassem de atenção secundária.
Também foi observada uma redução nas crises de diverticulite associada aos 12 meses de intervenção entre os participantes com intenção de tratamento com probiótico (teste de Wilcoxon pareado: P=0,021) e para o subgrupo de 14 indivíduos com boa adesão (teste de Wilcoxon pareado: P=0,025). Além disso, houve um aumento na proporção livre de diverticulite (teste de McNemar P=0,008) para todos os indivíduos que consumiram o LcS (n=21) e para os indivíduos com boa adesão (n=14; teste de McNemar: P=0,063). Foi estimado que esse efeito preventivo poderia economizar aproximadamente £1.300.000/ano ao Serviço Nacional de Saúde (NHS) do Reino Unido.
Em relação aos sintomas gastrointestinais houve uma melhora nas pontuações médias ao longo dos 12 meses de intervenção com probiótico (avaliação baseada na pontuação de sintomas gastrointestinais de Bovenschen, na qual o intervalo normal é <8): pontuação inicial 25,8 (IC 95% 20,4-31,2), pontuação de seis meses 19,6 (IC 95% 14,4-24,8; teste t pareado: P=0,012), pontuação de 12 meses 15,8 (IC 95% 10,6-21,0; P<0,001). Para indivíduos com boa adesão (n=14): pontuação inicial média 25 (IC 95% 18,6-31,4), pontuação de seis meses 18,1 (IC 95% 13,3-22,9; P= 0,027), pontuação de 12 meses 14,7 (IC 95% 10,9-19,2; P=0,002). Houve uma alteração média de -10,05 (ou seja, uma melhora) de 0 a 12 meses (DP=10,47). Os 14 indivíduos com boa adesão ao LcS exibiram uma mudança média de -10,29 (DP=9,79).
Três participantes tinham diabetes mellitus no recrutamento e dois eram pré-diabéticos (HbA1c 6-6,49%). Não houve correlação estatisticamente significativa entre HbA1c e a taxa de incidência de diverticulite nos últimos 12 meses ou a pontuação dos sintomas no TGI. O IMC também não foi associado à taxa de incidência ou à pontuação dos sintomas no TGI. A condição crônica mais comum sob tratamento foi doença cardiovascular, mas não houve correlação com a diverticulite ou a pontuação de sintomas no TGI.
Efeito da dieta
Apenas 57,7% dos participantes completaram os diários de dieta e não houve correlação entre a ingestão de nutrientes e a frequência de episódios de diverticulite. Foram verificados coeficientes de correlação de Pearson estatisticamente significativos negativos entre as pontuações de sintomas no TGI e o consumo de fibra alimentar (método Southgate r= -0,56; método AOAC
r= -0,46) e vários outros nutrientes. No entanto, o uso de medidas repetidas de ANOVAs com Lactobacillus casei Shirota como fator e cada variável da dieta como covariável para modelar as pontuações de sintomas no TGI revelaram variáveis alimentares não estatisticamente significativas, com exceção do delta-tocoferol (P=0,008, parâmetro ajustado -20,45, indicando queda de 20,45 pontos na escala de sintomas no TGI para cada aumento de um ponto no delta-tocoferol). A intervenção com o LcS resultou em menos crises de diverticulite e ajudou a controlar os sintomas no TGI; 58% sentiram ter se beneficiado no transcorrer dos 12 meses com o Yakult® e pretendiam continuar tomando um probiótico diariamente.
Discussão
Os resultados sugerem que é viável realizar um estudo de 12 meses com o uso de probióticos em doenças diverticulares. O efeito de uma dose diária de Lactobacillus casei Shirota na prevenção da diverticulite foi associado a uma mudança na apresentação e menores pontuações de sintomas no TGI. No entanto, o estudo não demonstra uma relação de causa. A melhora dos sintomas e as alterações na taxa de apresentação podem ser um efeito placebo. Stollman et al. testaram Bifidobacterium infantis combinados com mesalamina contra placebo e Tursi et al. testaram Lactobacillus casei subespécie DG24 contra placebo. Quando comparado com a intervenção ativa (probiótico), o estudo de Stollman mostrou um efeito placebo marcado, enquanto o estudo de Tursi não. Isso pode ter ocorrido porque o estudo de Stollman administrou o probiótico por apenas três meses, enquanto o de Tursi administrou o probiótico por 12 meses. O recrutamento a partir da atenção primária tem a vantagem de que a maioria das UAD ocorre no contexto da atenção primária. No presente estudo, os indivíduos foram recrutados até os 75 anos de idade, porque preencher formulários de feedback e diários de dieta é uma tarefa exigente para pacientes mais velhos. Um futuro estudo poderia incluir pacientes com idade superior a 75 anos se um questionário simples de frequência alimentar puder ser usado. Alguma forma de monitoramento da dieta é necessária devido aos potenciais fatores de confusão.
Outro fator complicador é que a diverticulite se sobrepõe à síndrome do intestino irritável (SII) e ambas estão causalmente ligadas à baixa fibra alimentar. Vários participantes relataram sintomas de intolerância alimentar que mais pareciam SII do que diverticulite. No final do estudo, quatro participantes que pareciam ter SII foram encaminhados ao seu clínico geral com a recomendação de consultar um nutricionista. Em vista dessas observações e evidências do benefício do probiótico para o controle dos sintomas da SII é recomendado que qualquer estudo futuro inclua a triagem da doença celíaca e da SII no recrutamento. Este estudo é pertinente aos custos do NHS e à política de antibióticos.
Os cálculos de potência indicaram que, para detectar uma diminuição de 25% na taxa de incidência de diverticulite, com tamanho = 5% e potência = 80%, um mínimo de 49 indivíduos por grupo de tratamento precisaria ser recrutado para qualquer futuro estudo randomizado controlado placebo versus probiótico. Portanto, considerando 33,3% de desistência, um estudo definitivo exigiria 148 voluntários. Evidências sugerem que 2/3 dos episódios de UAD podem ser precisamente diagnosticados simplesmente por bases clínicas por um clínico geral experiente. No entanto, o ultrassom fornece o padrão-ouro para futuras pesquisas e recomendamos sua inclusão em ensaios futuros. Embora sem capacidade suficiente para determinar fatores de confusão, o estudo mostrou a viabilidade de tomar um simples probiótico disponível comercialmente diariamente para a prevenção de diverticulite. Esse efeito deve ser testado em um estudo definitivo. Este estudo foi publicado no Archives of Nutrition and Public Health 2020, 2(1): 1 – 10 http://doi.org/10.5281/zenodo.3755563.