Efeitos do L. casei Shirota na SII
Leite Fermentado Yakult foi eficaz na alteração dos padrões de fermentação
no intestino delgado, coerente com a redução do supercrescimento bacteriano
Jacqueline S. Barret, Kim E.K. Canale, Richard B. Gearry,
Peter M. Irving, Peter R. Gibson – Department of Medicine and
Department of Gastroenterology, Box Hill Hospital, Australia
A síndrome do intestino irritável (SII) é a mais comum desordem gastrointestinal, que afeta aproximadamente 15% da população. Diferenças na microbiota intestinal são evidentes entre indivíduos com SII e controles, com o primeiro grupo demonstrando concentrações de bifidobactérias e lactobacilos significativamente menores, e concentrações maiores de Streptococcus, E. coli e Clostridia. O supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SCBID) ocorre em até 78% dos pacientes com SII e pode estar diretamente relacionado com o aparecimento dos sintomas da síndrome. O mecanismo pelo qual os sintomas são gerados a partir do SCBID se baseia, muito provavelmente, na fermentação com rápida produção de hidrogênio, metano e dióxido de carbono. Os resultados de uma distensão do intestino delgado são desconforto, sensação de inchaço e distúrbios secundários na motilidade.
O supercrescimento bacteriano no intestino delgado é difícil de ser mensurado, mas pode ser detectado indiretamente por meio de teste respiratório de hidrogênio com lactulose ou C14-xilose. No caso do teste respiratório de hidrogênio com lactulose, um aumento de hidrogênio expirado é esperado aproximadamente 90 minutos após a solução ser ingerida. Um aumento rápido no hidrogênio expirado com lactulose (ERBHAL) leva a uma das conclusões: ou a fermentação bacteriana está ocorrendo no intestino delgado decorrente do supercrescimento bacteriano ou há um trânsito acelerado no intestino delgado. Por isso, o papel do SCBID na geração de sintomas da SII tem sido analisado. Muitos testes clínicos têm exercido uma função importante na avaliação dessa associação, uma vez que os antibióticos utilizados têm normalizado o teste respiratório de hidrogênio com lactulose e levado a uma melhora nos sintomas da SII. Tem sido sugerido que a má absorção de frutose e lactose pode ser resultado de SCBID e que, quando tratado com antibiótico (como demonstrado pela normalização do teste respiratório com lactulose), está associado à melhora da absorção desses açúcares.
Além dos antibióticos, outras terapias potenciais estão sendo sugeridas para o tratamento do supercrescimento bacteriano no intestino delgado. A restrição alimentar de carboidratos fermentáveis é promissora, como apresentado pelo uso de dietas elementares. Entretanto, uma dieta elementar não é uma solução prática. Em segundo lugar, agentes procinéticos como Tegaserode podem exercer um papel importante na promoção de desobstrução do lúmen. Finalmente, os probióticos podem influenciar a população bacteriana no biofilme do intestino delgado, inibindo a manifestação dos sintomas pela redução da contagem total ou mudança da atividade bacteriana. Tem sido bem documentado que os probióticos podem modificar a fermentação no intestino grosso pelo aumento na contagem total de bactérias probióticas e redução da contagem de Streptococcus. Também foi observado que alguns probióticos melhoram os sintomas de inchaço, fôlego e dor em pacientes com síndrome do intestino irritável. Entretanto, o impacto dos probióticos, especificamente no SCBID em pacientes com síndrome do intestino irritável, não foi formalmente investigado.
O objetivo primário deste estudo foi abordar a hipótese de que os probióticos revertem o supercrescimento bacteriano no intestino delgado, como definido pelo critério de respiração com hidrogênio. O objetivo secundário foi determinar se as mudanças nos sintomas estão associadas com as mudanças no padrão do teste respiratório. Para examinar as hipóteses, um estudo piloto e aberto foi realizado buscando avaliar o efeito do Lactobacillus casei Shirota (Leite Fermentado Yakult) no ERBHAL em pacientes com SII e ERBHAL. Os pacientes indicados para o teste respiratório, que tinham ERBHAL e atendiam ao critério de Roma II para SII, foram convidados a participar do estudo. Os critérios de exclusão foram uso de medicação para SII constante, terapia nutricional específica prévia ou consumo de probióticos por mais de duas semanas dentro dos últimos seis meses, uso de antibióticos nos últimos dois meses, ingestão de aspirina, drogas anti-inflamatórias não esteroidais ou álcool em excesso (mais de 20g/dia) ou presença de alguma comorbidade clinicamente significativa.
Dezoito pacientes foram recrutados com média de idade de 44 anos (20 a 70) – destes, cinco eram homens. Todos atendiam ao critério de Roma II para SII, sendo oito (44%) com constipação predominante, quatro (22%) com diarreia predominante e seis (33%) com hábitos intestinais alternantes. Todos os pacientes se comprometeram a preencher um diário pelo período de uma a duas semanas, no qual foram realizados registros referentes à severidade dos sintomas. Ao final de cada semana, os pacientes avaliaram seus sintomas gerais, incluindo sintomas específicos: dor/desconforto abdominal, inchaço, satisfação com a consistência das fezes, passagem de ar, cansaço e náusea, utilizando uma escala visual analógica (EVA) de 10 cm. Os sintomas foram classificados como ‘leve’ se a EVA foi <3, ‘moderado’ de 3 a <7 e ‘severo’ ≥7 cm.
Os pacientes foram introduzidos à terapia com probiótico constituído de 65ml (1 frasco, 6,5 bilhões de LcS, 1g lactose por dose) de L. casei Shirota em solução contendo sacarose, leite em pó desnatado e dextrose, ingerido antes do café da manhã por seis semanas. Os pacientes foram examinados após três e seis semanas de tratamento. Durante a última semana de estudo, o teste respiratório com lactulose foi repetido. Pacientes que tiveram piora significativa dos sintomas terminaram o estudo antecipadamente e, quando possível, o teste respiratório com lactulose foi realizado antes do fim da terapia com probiótico. O score do sintoma foi considerado válido se o paciente tivesse completado pelo menos três semanas de tratamento.
Teste respiratório de hidrogênio
Antes do teste respiratório de hidrogênio, uma restrição alimentar (minimização do consumo de fibras e carboidratos de cadeia curta com baixa absorção) foi recomendada por 24 horas e os participantes jejuaram por toda a noite. Os pacientes consumiram 15g de lactulose em uma solução de 100ml com água. Amostras do hidrogênio expirado foram coletadas na linha de base e a cada 15 minutos, por pelo menos duas horas. O ERBHAL foi definido como aumento do hidrogênio expirado de 10 ppm ou mais, acima da linha de base do hidrogênio expirado em duas amostras consecutivas de 15 minutos antes dos 90 minutos, seguidos da ingestão de lactulose. O tempo do primeiro aumento de hidrogênio expirado de 10 ppm ou mais foi registrado.
Análises estatísticas
Os dados foram expressos com média e desvio padrão da média, ou mediada e intervalo interquartílico de acordo com a distribuição dos dados encontrados. A variação nos desfechos foi comparada utilizando teste de pares combinados de Wilcoxon. Foram realizadas análises de regressão univariada e calculado o coeficiente de correlação de Pearson. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Microsoft Excel 2003 e GraphPad Prism. P≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Sintomas característicos
Na escala referida de sintomas característicos da linha de base, a severidade dos sintomas em geral variou entre os pacientes, com três vivenciando sintomas muito leves, 11 com sintomas moderados e dois com sintomas severos. Entretanto, todos os pacientes classificaram pelo menos um sintoma de dor abdominal específica como ≥3 cm, com a passagem de ar e a insatisfação com a consistência das fezes sendo o relato mais frequente dos sintomas.
Aderência ao protocolo do estudo e tratamento
Dois pacientes terminaram o estudo após o consumo de Leite Fermentado Yakult por menos de duas semanas, devido à intolerância aos sintomas (aumento de náusea), e foram excluídos das análises e do protocolo. Um paciente adicional terminou depois de três semanas, também por causa do aumento de náusea, mas não concordou com a repetição do teste respiratório de hidrogênio. Um paciente iniciou o uso de antibiótico por causa de uma doença não relatada, após o consumo de Leite Fermentado Yakult com Lactobacillus casei Shirota por três semanas, e foi retirado do estudo por causa de uma provável influência da terapia com antibiótico. Assim, o teste respiratório avaliado foi realizado como protocolo com 14 pacientes e o efeito do probiótico nos sintomas foi avaliado em 16 deles. A aderência ao tratamento foi >95% em todos os pacientes do estudo, como verificado pelos frascos com probiótico não utilizados e abertos que retornaram.
Efeito do Leite Fermentado Yakult sobre os desfechos
Antes do tratamento, após a ingestão de lactulose, o tempo médio para obter o teor de hidrogênio expirado de ≥ 10 ppm da linha de base foi de 45 minutos (IQR 30-60). Durante o tratamento com probiótico, a média do tempo para o primeiro aumento do hidrogênio expirado elevou para 75 minutos (IQR 60-90) (P=0,03) em nove pacientes (64%), não mais demonstrando ERBHAL, de acordo com os critérios de admissão. Não houve diferença significativa no score de EVA para os sintomas abdominais gerais da linha de base (média ± desvio padrão, 4,8±0,56cm) até a última semana do tratamento (4,2±0,68cm) (P=0,33). O efeito do tratamento com probiótico foi avaliado separadamente para cada sintoma. Somente o score de EVA para a passagem de ar foi significativamente melhor com o Leite Fermentado Yakult (6,1±0,5cm para 4,4±0,56cm; P=0,04), enquanto nenhum dos sintomas piorou significativamente. Não houve relação entre a mudança nos sintomas com o subtipo de SII.
Relação entre a situação final de ERBHAL e mudança nos sintomas
Os pacientes que participaram deste estudo foram divididos em dois grupos: indivíduos que não tiveram ERBHAL até o final da sexta semana de terapia (grupo não-
ERBHAL, n=9) e aqueles com ERBHAL constante (grupo ERBHAL, n=5). As mudanças na EVA para os sintomas gerais foram as seguintes: sete de nove pacientes ‘não-ERBHAL’ tiveram sintomas gerais moderados até o tratamento; cinco pacientes melhoraram pelo menos 2 cm na EVA, se comparados com nenhum dos cinco pacientes do grupo ‘ERBHAL’ (P=0,06, teste exato de Fisher). A mudança no score de sintomas gerais nos pacientes com, pelo menos, sintomas moderados antes do tratamento, foi maior naqueles que não tinham ERBHAL [score médio final 5,3 (IQR 3,9-5,9), redução de 55%; n=6] comparado com os pacientes com ERBHAL constante [score final 6,9 (5,0-7,0), redução de 12%, n=5; P=0,18; teste t de Mann Whitney].
Resultados mostram mudanças no padrão intestinal
Este foi o primeiro estudo sobre o efeito do probiótico em pacientes com SII e ERBHAL. Os resultados mostram que as mudanças no padrão de fermentação intestinal causadas pelo Leite Fermentado Yakult ocorreram em 64% dos pacientes, não fazendo mais parte do ERBHAL no final do período de tratamento. Embora cada mudança possa representar uma regressão em relação à média, devido à repetição do teste respiratório, é mais provável que seja reflexo de uma mudança fisiológica. Isso pode ser possível devido ao trânsito orofecal mais lento, entretanto, não há relatos de alteração do esvaziamento gástrico ou tempo de trânsito do intestino delgado causados pelo Lactobacillus casei Shirota. Alternativamente, o efeito pode representar uma maior mudança no intestino distal no início da fermentação por lactulose. Testes formais de trânsito dos radionuclídeos podem abordar essa questão em trabalhos futuros, mas os resultados de que ERBHAL representa SCBID na maioria dos pacientes foram observados anteriormente, junto com os resultados da redução nos sintomas funcionais do intestino pelo uso de antibióticos e pela dieta elementar.
Os critérios utilizados para o diagnóstico do SCBID pelo teste respiratório com lactulose têm variado entre os pesquisadores. Muitos dos trabalhos anteriores utilizaram culturas de bactérias da porção proximal do intestino delgado como padrões. Entretanto, tais metodologias não são úteis para a detecção do aumento no biofilme bacteriano se ocorrem na porção distal do intestino delgado. O aparecimento de picos duplos na produção de hidrogênio após lactulose, ou valores altos de hidrogênio respiratório basal, não são bem avaliados em pacientes com SII e não são mais considerados em diagnóstico. O teste respiratório de hidrogênio com glicose é útil para a detecção do supercrescimento de bactérias da porção proximal, mas, como a glicose é facilmente absorvida na porção proximal do intestino delgado, o SCBID que ocorre mais na porção distal não é detectado. A medição mais consistente e aceita é o tempo do primeiro aumento significativo (normalmente ≥10 ppm) do hidrogênio expirado após a ingestão da lactulose, que foi utilizado no presente estudo.
Não foi observado efeito consistente do tratamento com LcS nos sintomas abdominais ou fadiga, e alguns pacientes pioraram enquanto outros melhoraram. Três pacientes encerraram o estudo antecipadamente por causa do aumento de náusea. Todos os três se queixaram de náusea na linha base e somente um havia sido previamente testado para a intolerância à lactose (essa pessoa não era intolerante à lactose). Entretanto, indiferentemente se esses pacientes eram intolerantes à lactose, é improvável que a pequena quantidade de lactose em um frasco de Leite Fermentado Yakult (1g) tenha sido a causa desses sintomas, já que 7g de lactose em uma sessão é bem tolerada até em pacientes verdadeiramente intolerantes.
A perda de ERBHAL resultou na melhora da pontuação de EVA dos sintomas abdominais gerais em pelo menos 2 cm em 71% dos pacientes com manifestações moderadas ou severas na linha de base, comparado com 0% que manteve o aumento inicial. Entretanto, um paciente que perdeu o ERBHAL desenvolveu sintomas mais severos, se comparado com os resultados da linha de base. Não pode ser esperado que todos os pacientes vão melhorar com a correção do ERBHAL, já que somente 35% melhorou sintomaticamente quando o ERBHAL foi corrigido com o uso de antibióticos. Estudos prévios com síndrome do intestino irritável têm identificado uma particular habilidade do probiótico em melhorar o inchaço e a passagem de ar. Embora o inchaço não tenha diminuído com Leite Fermentado Yakult, uma melhora significativa foi observada na passagem de ar, que pode ser postulada a uma relação patogênica entre a passagem de ar, o supercrescimento bacteriano e a fermentação. O presente estudo não foi desenhado especificamente para analisar o efeito nos sintomas. No entanto, nossos resultados aumentam a possibilidade de que benefícios sintomáticos podem ser obtidos quando o ERBHAL é corrigido com o uso de Leite Fermentado Yakult.
Conclusão – A hipótese de que o tratamento com Leite Fermentado Yakult alterava o padrão de fermentação, exibida pelo teste respiratório de hidrogênio com lactulose, foi mantida neste estudo não controlado de comprovação de conceito. Uma baixa dose de Lactobacillus casei Shirota provocou uma mudança estatisticamente significativa no tempo de aumento do hidrogênio expirado após lactulose, sugerindo uma redução no SCBID. Além disso, os sintomas abdominais gerais tenderam à melhora quando o ERBHAL foi corrigido. Nossos resultados sugerem que os probióticos podem ter efeitos benéficos, mas trabalhos adicionais são necessários para determinar a relação dose-efeito e a relevância clínica com um teste bem desenvolvido, duplo-cego, placebo controlado, incluindo a medida do tempo de trânsito intestinal para comprovar a interpretação do ERBHAL. O estudo foi publicado na World Gastroenterology 2008, 14(32): 5020 – 5024.