Microbiota como aliada
Doença cardiovascular tem relação com fatores metabólicos e intervenção probiótica pode ajudar
Vários estudos têm indicado a possibilidade de prevenir e tratar as doenças cardiometabólicas a partir da microbiota intestinal, e os resultados promissores da literatura dão uma perspectiva futura interessante para a prevenção do risco de desenvolvimento dessas enfermidades. Os principais achados da última década sugerem de que maneira o ecossistema microbiano intestinal interage com os processos metabólicos do hospedeiro e como essas interações metabólicas estão ligadas à saúde e às doenças. Graças às mais recentes descobertas, os cientistas estão começando a entender que é o equilíbrio desse microscópico ecossistema intestinal que cria um ambiente protetor contra essas enfermidades. Embora a compreensão dos mecanismos de ação ainda não esteja clara, as pesquisas mostram que a manipulação da microbiota intestinal e do sistema imunológico com uso de probióticos e prebióticos pode beneficiar o metabolismo humano.
No artigo ‘Intestinal Microbiota in Cardiovascular Health and Disease’, publicado em 2019 no Journal of the American College of Cardiology, o professor doutor de Medicina da Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at CWRU, Wai Hong Wilson Tang, diretor de pesquisa do Department of Cardiovascular Medicine – Heart and Vascular Institute, da Cleveland Clinic, em Ohio, nos Estados Unidos, afirma que novas descobertas estão criando excelentes oportunidades para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que atuem no microbioma intestinal para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares. “Há muito tempo reconhecemos o importante papel da dieta na saúde e nas doenças, mas houve uma percepção limitada de como esses processos podem ser detectados e quantificados de uma maneira que possamos estabelecê-los”, argumenta.
O professor Wai Hong Wilson Tang ressalta que, com a capacidade de reconhecer e identificar metabólitos microbianos ou nutrientes da dieta, e entender suas implicações nas vias que promovem ou impedem a progressão da doença cardiovascular, surge uma oportunidade única de conhecer esses processos e esclarecer o papel potencial desses metabólitos como biomarcadores para orientar a terapia ou direcionar especificamente intervenções dietéticas ou medicamentosas. “O ecossistema microbiano dentro de nossos corpos é muito complexo e vai além da presença ou não de patógenos microbianos em doenças infecciosas. Na realidade, a manutenção do equilíbrio interno depende mais do que é processado e produzido a partir dos nutrientes provenientes de nossa dieta e das interações entre eles e os hospedeiros humanos. Assim, a disbiose pode ser considerada apenas um dos componentes, mas o mais importante continua sendo a produção funcional que essas interações alteradas podem apresentar”, acentua. Embora seja desafiador compreender esses processos, eles têm um importante potencial, uma vez que poderão ser quantificados ao terem suas vias metabólicas descobertas e se estratégias puderem ser desenvolvidas para incluí-los, a exemplo de intervenções nutricionais ou de alterações das enzimas microbianas que produzem metabólitos patogênicos gerados por esses microrganismos.
“Em nossa revisão fornecemos alguns exemplos de intervenções, assim como a ingestão de fibras alimentares para aumentar a produção de ácidos graxos de cadeia curta (acetato, butirato, propionato) que afetam processos inflamatórios, metabólicos e até vasculares”, detalha. O grupo do professor Wai Hong Wilson Tang também revisou extensivamente as vias da trimetilamina (TMA/TMAO) ligadas ao metabolismo dietético da fosfatidilcolina/colina e carnitina que se associaram à aterogênese, fibrose e disfunção de órgãos-alvo; o potencial de modulação da dieta, como redução no consumo de carne vermelha; e o direcionamento microbiano da trimetilamina (TMA-liase) para reduzir a produção de TMA e atenuar essas consequências adversas.
O professor Douglas Xavier dos Santos, do curso superior em Nutrição da Faculdade de Ensino Superior do Interior Paulista (FAIP), de Marília (São Paulo), acrescenta que já há evidências de que dieta, inflamação, resistência à insulina e risco cardiometabólico são mediados pelas bactérias intestinais, e muitos estudos na literatura demonstram que o processo de disbiose intestinal pode agravar a inflamação subclínica que induz ao diabetes mellitus tipo 2, à dislipidemia, resistência à insulina e obesidade, fatores de risco para doenças cardiovasculares. “O processo de disbiose pode estabelecer uma nova proporção entre os filos Firmicutes e Bacteroidetes na microbiota intestinal de obesos. Além disso, a disbiose induz à perda de funções normais proporcionada por uma microbiota comensal benéfica”, acentua. No intestino saudável, Bacteroidetes e Firmicutes contribuem para a maioria do total das espécies bacterianas e essa relação é uma estimativa de saúde intestinal.
Esse fenômeno pode induzir à endotoxemia metabólica, uma condição clínica associada à presença de lipopolissacarídeo (LPS) plasmático (endotoxina presente na membrana celular externa das bactérias gram-negativas) do intestino para a circulação em um ambiente próinflamatório e oxidante, devido à disfunção da barreira intestinal. “A dieta rica em ácidos graxos saturados pode influenciar ainda mais o processo de disbiose, elevando os níveis de lipídios hepáticos, LPS circulante e disfunção da barreira intestinal. Assim, a presença dessa endotoxina resulta no agravamento da patogenicidade de doenças metabólicas crônicas e do processo de inflamação subclínica que induz a essas doenças”, acrescenta o professor da FAIP. A prevenção do processo de disbiose e a manutenção da função da barreira epitelial intestinal são vitais para a prevenção de distúrbios metabólicos e da endotoxemia metabólica.
Probióticos e prebióticos como auxiliares
A literatura apresenta diversas pesquisas utilizando modelos in vitro e in vivo que apoiam a hipótese de que probióticos e/ou prebióticos podem reduzir os fatores de risco cardiovascular. Alguns mecanismos de ação têm sido propostos para explicar a inibição da absorção de colesterol no trato gastrointestinal, como assimilação e/ou incorporação da molécula de colesterol pelas células bacterianas; supressão da reabsorção do ácido biliar, mediada pela hidrolase de sais biliares; liberação de enzimas que catalisam a desconjugação dos sais de ácidos biliares; co-precipitação de colesterol com sais biliares desconjugados; conversão de colesterol em coprostanol; e síntese de ácidos graxos de cadeia curta. Para o professor Douglas Xavier dos Santos, autor do artigo ‘Impact of probiotics and prebiotics targeting metabolic syndrome’, embora vários mecanismos venham sendo propostos para explicar os benefícios dos microrganismos probióticos na prevenção das doenças crônicas não transmissíveis, a especificidade da cepa e o tempo de administração são aspectos importantes que devem ser considerados em relação aos efeitos dos probióticos e seus mecanismos de ação.
Além disso, a estrutura química dos compostos prebióticos deve ser considerada para a modulação do microbioma intestinal. “Existem várias pesquisas demonstrando que a modulação benéfica da microbiota e do sistema imunológico ingerindo simbióticos pode melhorar os parâmetros associados às doenças cardiometabólicas. Nesse contexto, estudos clínicos randomizados controlados por placebo, utilizando um grande número de indivíduos, devem ser conduzidos para esclarecer a eficácia dos simbióticos na proteção cardiometabólica, apoiando seu uso na prática clínica”, avalia. Alguns fatores a serem elucidados incluem a quantidade mínima necessária para obter efeitos benéficos, a durabilidade do efeito, a dose consumida e contraindicações. Os estudos do professor sugerem que a presença de probióticos e prebióticos em uma mousse simbiótica diet não afetou significativamente os parâmetros avaliados após oito semanas de intervenção em voluntários com síndrome metabólica, mas algumas limitações, como duração e tamanho da amostra, precisam ser consideradas. Para o docente, intervenções de longo prazo usando um número maior de voluntários seriam necessárias para confirmar os efeitos do produto simbiótico nos parâmetros bioquímicos, hematológicos, inflamatórios e imunológicos.
Bactérias intestinais e obesidade
A microbiota intestinal adquirida no período pós-natal é composta por grande diversidade de bactérias, principalmente pelos filos Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria, que desempenham diferentes funções, entre as quais absorção de nutrientes, proteção contra patógenos e modulação do sistema imune. A composição microbiana afeta o metabolismo fisiológico e pode influenciar a inflamação e a patogênese da obesidade e de suas comorbidades, com destaque para as doenças cardiometabólicas. Diversos estudos encontraram aumento de Firmicutes e Bacteroidetes, além de elevada proporção de Actinobacteria, em indivíduos obesos. Segundo a nutricionista Ana Carolina Franco de Moraes, pós- doutoranda do Programa de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (FSP-USP), este fenótipo é influenciado pela dieta, que também pode alterar a microbiota do intestino e induzir endotoxemia.“A dieta baseada em qualquer gordura saturada, incluindo as de origem vegetal, vai agir sobre a microbiota intestinal aumentando as bactérias gram-negativas e diminuindo a função da barreira do intestino, de modo a promover, consequentemente, a inflamação”, afirma.
Autora da revisão ‘Microbiota intestinal e risco cardiometabólico: mecanismos e modulação dietética’, a nutricionista lembra que há evidências de que as relações entre dieta, inflamação, resistência à insulina e risco cardiometabólico são, em parte, mediadas pela composição de bactérias intestinais. “Estudos indicam que a microbiota difere em indivíduos magros e obesos, assim como naqueles que mantêm hábitos alimentares diferentes. Obesos apresentam processo inflamatório de baixo grau constante e, a partir daí, ocorre um aumento da resistência à insulina. O risco cardiometabólico, que inclui o diabetes, parte desse processo inflamatório e pode ter base na microbiota”, assegura. Por isso, o ideal é consumir fibras, especialmente as prebióticas, que aumentam seletivamente as bactérias com potencial benéfico, melhorando a saúde. Isso porque esses microrganismos produzem ácidos graxos de cadeia curta, dentre os quais o butirato, que reduz a permeabilidade intestinal porque induz a expressão de genes que codificam para proteínas de junção celular, chamadas tight junctions. Dessa forma, há diminuição da translocação de lipopolissacarídeo, diminuindo a endotoxemia metabólica e, consequentemente, a inflamação sistêmica. “Os ácidos graxos de cadeia curta também estão associados ao comportamento alimentar por efeitos na regulação central do apetite e da saciedade, via indução da produção de peptídeo YY (PYY) e peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1). O PYY, no nível central, atua inibindo neurônios orexígenos do núcleo arqueado, induzindo saciedade, reduzindo a motilidade intestinal e propiciando maior absorção de nutrientes, enquanto o GLP-1 é considerado anorexígeno e estimula a secreção de insulina”, ensina.
A obesidade também é o tema dos estudos do professor associado da Universidade Federal de Goiás (UFG) e coordenador do Laboratório de Investigação em Nutrição Clínica e Esportiva (Labince), João Felipe Mota. Em um dos seus ensaios clínicos controlados, o pesquisador avaliou os efeitos adicionais da administração de um mix de probióticos sobre composição corporal e perfil metabólico de 43 mulheres com excesso de peso, por oito semanas. A mistura continha lactobacilos e bifidobactérias, duas espécies seguras, amplamente utilizadas e bem toleráveis por serem habitantes da microbiota basal. O grupo probiótico ingeriu 2×1010 UFC de Lactobacillus acidophillus e casei, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum e lactis. A composição corporal foi avaliada pelo índice de massa corporal, circunferência da cintura e absorciometria radiológica de feixe duplo. “Concluímos que os probióticos apresentaram um efeito adicional sobre o emagrecimento e o controle metabólico, auxiliando na prevenção de doenças futuras”, ressalta.
Posteriormente, o grupo fez uma análise da microbiota intestinal dessas mulheres por meio de avaliação transversal e identificou que uma classe de bactérias de perfil inflamatório, denominada Candidato TM-7, estava altamente associada com marcadores de adiposidade. “Na análise longitudinal, as mulheres que receberam os probióticos tenderam a diminuir essa classe de bactéria na microbiota, além de outras alterações benéficas que justificam os resultados relatados anteriormente”, detalha o professor João Felipe Mota. Em outro estudo controlado, o grupo trabalhou com mulheres eutróficas, mas com porcentagem de gordura em torno de 30% – considerada um pouco elevada. Nesse experimento duplo-cego, placebo controlado, um grupo recebeu lactobacilos, bifidobactérias e frutooligossacarídeo (simbiótico) antes de uma refeição hiperlipídica. Duas horas após essa refeição, o grupo que recebeu simbiótico atenuou a resposta insulínica, um achado extremamente importante e preventivo, sugerindo que, em longo prazo, o produto poderia evitar o diabetes ou doenças cardiovasculares. Uma revisão conduzida pelo pesquisador já evidenciava o papel da microbiota intestinal, de probióticos e a prevenção do diabetes. Para o professor, é inegável que a microbiota exerce um papel extremamente primordial na prevenção de doenças cardiometabólicas.