LcS no combate à pneumonia infantil
Em estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado, o probiótico melhorou a eficácia da amoxicilina-sulbactam
Complicação deteriorante que afeta sistematicamente múltiplos órgãos, a pneumonia é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma soma de sintomas clínicos variando de respiração rápida a sinais mais perigosos. Como o pulmão de uma criança é mais suscetível a infecções do que de um adulto, a pneumonia infantil é conhecida como a causa principal de mortalidade e morbidade infantil no mundo todo, particularmente em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Tem sido estimado que 150 mil a 500 mil crianças abaixo de um ano de idade morrem de pneumonia todo ano. A prescrição de antibióticos é recomendada pela OMS para a maioria dos sintomas semelhantes à pneumonia infantil, em particular a amoxicilina-sulbactam (AS), uma nova combinação de inibidores da aminopenicilina beta-lactamase que tem sido reportada produzir resultados terapêuticos satisfatórios contra pneumonia em crianças.
Entretanto, prescrições com antibiótico para o tratamento de pneumonia infantil podem torná-lo caro. Por exemplo, no Paquistão, o custo médio de tratamento ambulatorial para pneumonia infantil por episódio por criança foi de US$ 13 em 2006, igual a 82% dos gastos com saúde por pessoa no mesmo ano. Além do mais, no sul da Ásia e na África subsaariana, o fornecimento de tratamento antibiótico contra pneumonia para todas as crianças tem custo estimado de aproximadamente
US$ 200 milhões. Então, apesar da recente diminuição da mortalidade infantil por pneumonia, essa doença ainda continua sendo um fardo pesado e um desafio angustiante para o sistema de saúde em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento.
Os probióticos se referem a ingredientes microbianos vivos em alimentos que normalmente exercem efeitos benéficos à saúde humana. O consumo de probióticos, muitas vezes em bebidas ou cápsulas como suplementos alimentares, é seguro para indivíduos saudáveis, assim como para pacientes com várias doenças, incluindo crianças que estiveram criticamente doentes. Probióticos também têm sido relatados por exibir efeitos benéficos no tratamento clínico contra pneumonia. Evidências sugerem que o uso de diversos probióticos foi associado a uma menor incidência de pneumonia associada à ventilação (VAP). Similarmente, em um estudo multicêntrico randomizado controlado entre pacientes criticamente doentes, as terapias utilizando as bactérias probióticas
B. subtilis e E. faecalis foram eficazes e seguras contra VAP. Um recente teste piloto também corroborou o uso de probióticos na prevenção contra pneumonia severa. Em um estudo clínico aberto controlado randomizado recente, conduzido entre crianças criticamente doentes sob ventilação mecânica, a administração de probióticos tais como Lactobacillus casei Shirota (LcS) também mostrou reduzir a incidência de VAP, sem complicações. Considerando os artigos sobre os efeitos benéficos dos probióticos contra pneumonia, o objetivo deste estudo foi examinar a eficácia clínica do probiótico LcS em melhorar o resultado do tratamento da AS contra pneumonia de respiração rápida infantil em um estudo duplocego, randomizado e placebo controlado.
O estudo foi desenhado de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética do Jinan Maternity and Child Care Hospital, na China. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado foi obtido de todos os pacientes incluídos e/ou dos membros das famílias. Durante dezembro de 2012 e novembro de 2015, 518 crianças (2 a 48 meses de idade) diagnosticadas com pneumonia de respiração rápida no Jinan Maternity and Child Care Hospital participaram deste estudo. Os diagnósticos de pneumonia de respiração rápida foram feitos por pediatras qualificados com os seguintes critérios de inclusão: 1) presença de infiltração/consolidação pulmonar na visão frontal e lateral da radiografia torácica; 2) ausência de sinais de pneumonia severa ou muito severa; 3) taxa respiratória igual ou maior que 50 respirações/minuto em crianças com idades entre 2-11 meses, e igual ou maior que 40 respirações/minuto em crianças acima de 12 meses.
Critérios de exclusão
Todos os 518 pacientes inicialmente incluídos foram posteriormente avaliados pelos seguintes critérios de exclusão:
1) sinais de perigo, incluindo incapacidade de beber, convulsão, sonolência, cianose central, grunhido em criança calma e queimação nasal; 2) tiragem subcostal; 3) desnutrição; 4) doenças debilitantes crônicas, tais como doença pulmonar crônica e asma, anormalidades anatômicas do trato respiratório, câncer, distúrbios neurológicos progressivos, deficiências imunológicas, doença cardíaca com repercussão clínica, retardo psicomotor, hemoglobinopatia e doença no fígado ou nos rins; 5) outras infecções simultâneas; 6) alergia à amoxicilina; 7) histórico de aspiração; 8) hospitalização durante os sete dias anteriores;
9) qualquer dieta e/ou suplemento probiótico medicinal durante os seis meses anteriores; 10) uso de amoxicilina ou antibiótico similar durante as últimas 48 horas. Foram excluídos do estudo 64 pacientes baseados nos critérios acima.
Randomização e tratamento
Os 454 pacientes remanescentes foram alocados de forma aleatória, em um desenho estratificado de blocos permutados pelo peso corporal em dois grupos (227 em cada grupo): 1) grupo AS+LcS, que recebeu administração intravenosa (i.v.) de AS em dose de
100mg kg/dia (até 3g/dia) a cada oito horas (Q8H), mais administração oral de leite desnatado contendo, no mínimo, 6×109 unidades formadoras de colônia (UFC) de LcS; 2) grupo AS+placebo, que recebeu AS i.v. em dose de 100mg kg/dia (até 3g/dia) Q8H, mais leite desnatado como placebo. Todos os pacientes foram tratados diariamente por três dias consecutivos. Medicamentos, incluindo ambos os tipos de leite desnatado, foram preparados por investigadores cegos para os participantes não consumirem qualquer suplemento alimentar ou medicamento contendo probióticos, exceto aqueles fornecidos pelos investigadores ao longo do estudo. Doze pacientes do grupo AS+LcS e 14 pacientes do grupo AS+placebo não cumpriram as instruções e foram excluídos do estudo. Os dados deles não foram incluídos na análise final.
Medição de citocina sérica
Amostras de sangue (2-5ml) foram coletadas de todos os pacientes no final do dia 3 em tubos de ensaio com 0,1% EDTA e, então, imediatamente centrifugados e armazenados a -80°C até o uso. Concentrações séricas de interferon‑γ (IFN-γ) e fator de necrose tumoral α (TNF-α) foram avaliados com o kit de ensaio comercial do Harbin Pharmaceutical Group (Harbin, China), seguindo as instruções do fabricante.
Desfecho do tratamento
O primeiro desfecho foi definido como falha terapêutica até o terceiro dia, com pacientes manifestando qualquer um dos seguintes sintomas: 1) temperatura axilar persistente >37,5°C; 2) persistência de traquipneia, com taxa respiratória ≥50 respirações/minuto em crianças de 2-11 meses e taxa respiratória ≥40 respirações/minuto em crianças ≥12 meses; 3) desenvolvimento de sinais de perigo, incluindo tiragem subcostal, incapacidade de beber, grunhidos, cianose, queimação nasal, convulsão e sonolência; 4) desenvolvimento de reações adversas sérias. O desfecho secundário foi definido como falha terapêutica nos dias 6 e 12 do acompanhamento, com pacientes exibindo todas as complicações acima, mais tosse persistente e febre recorrente.
Análise estatística
O tamanho da amostra dos grupos de tratamento foi estimado utilizando um método de análise estatística estabelecido. Uma amostragem de 454 pacientes, 227 em cada grupo, é suficiente para detectar uma diferença clinicamente importante de 24% entre os dois grupos de tratamento em termos de desfecho primário, utilizando um teste z bicaudal das proporções entre os dois grupos, com 80% de poder e uma significância de 0,05. Esta diferença de 24% representa 80% de alcance do desfecho primário no grupo AS+LcS e 56% de alcance do desfecho primário no grupo AS+placebo. O teste t de Student bicaudal foi utilizado para determinar a diferença estatística entre os dois tratamentos, e o valor P menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise de dados foi realizada utilizando o software SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Estudo focou na forma mais branda da doença
A pneumonia é um distúrbio sistemático sério, que afeta uma variedade de órgãos. Diversos fatores de risco têm sido implicados na pneumonia infantil, como falta de aleitamento materno exclusivo, uso de cigarro e, em particular, exposição à poluição do ar (em economias em rápido desenvolvimento). Uma recente investigação revelou que a exposição à matéria particulada – como PM 2,5 – foi associada à hospitalização por doenças respiratórias, indicando que poluentes do ar contribuem para multiplicar doenças respiratórias, incluindo a pneumonia. Com o amplo crescimento da China, pensa-se que a poluição do ar da exaustão de veículos, por exemplo, contribui para o aumento da taxa de pneumonia. Consequentemente, é urgente melhorar o atual gerenciamento clínico da pneumonia, particularmente entre crianças, porque o pulmão nessa faixa etária parece mais suscetível à poluição do ar e/ou às infecções. Até a poluição do ar por cozinhar com combustíveis sólidos foi supostamente associada com a morte prematura por pneumonia em crianças abaixo de cinco anos.
Neste estudo clínico foi focada a forma mais branda de pneumonia infantil, denominada pneumonia de respiração rápida, para a qual é recomendada amoxicilina oral como tratamento prioritário pela OMS. Infelizmente, baseado em recentes estudos clínicos entre crianças com pneumonia de respiração rápida, a eficácia da amoxicilina oral está longe de ser satisfatória. Por outro lado, a ampla propriedade antimicrobiana da AS a torna uma terapia efetiva contra pneumonia infantil. Contudo, sua eficácia clínica contra a pneumonia de respiração rápida infantil não foi investigada, e um agente seguro e mais efetivo para complementar a AS também é necessário. Para esse fim, foi avaliado o probiótico LcS, que tem sido amplamente utilizado como um suplemento alimentar e supostamente exerce efeitos benéficos em vários modelos de distúrbios respiratórios, incluindo pneumonia. Os resultados sugerem que a AS i.v. suplementada com LcS oral melhorou muito o resultado do tratamento contra a pneumonia de respiração rápida infantil, como revelado pela grande diminuição na incidência da falha terapêutica até 12 dias após a terapia combinada. Além disso, como um probiótico comum e comercialmente disponível, o LcS é intrinsicamente seguro. De fato, inúmeros estudos clínicos têm comprovado a segurança clínica do LcS. Concordando com esses estudos, nenhuma reação adversa foi observada no atual estudo.
Com os dados deste estudo, uma questão foi deixada para ser respondida em relação ao mecanismo molecular responsável pela ação sinérgica do LcS com a AS contra a pneumonia de respiração rápida. O LcS tem demonstrado possuir potentes propriedades anti-inflamatórias em vários modelos de doenças. Por exemplo, tem mostrado atenuar o dano articular inflamatório em artrite induzida por colágeno, assim como reduzir a dor, inflamação e degradação da cartilagem articular. Em um modelo de rato diabético induzido por estreptomicina, o LcS reduziu significativamente os níveis sanguíneos de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 e proteína C-reativa. Sobretudo, em um modelo de alergia em camundongos, os animais alimentados com LcS mostraram inflamação do pulmão atenuada e redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e IFN-γ no fluido do lavado broncoalveolar.
Essa informação é compatível com os resultados deste estudo, em que os níveis de TNF-α e IFN-γ no soro foram significativamente reduzidos no grupo AS+LcS, comparado com o grupo AS+placebo, indicando uma inflamação inibida. Baseado em dados anteriores e deste estudo em relação à eficácia clínica e aos mecanismos subjacentes do LcS, foi suposto que o LcS também pode exercer ação sinérgica com AS no tratamento de pneumonia de respiração rápida infantil por suas propriedades anti-inflamatórias. Em conclusão, este estudo clínico duplocego, placebo controlado e randomizado apresentou resultados referentes à eficácia do LcS para complementar a AS no tratamento clínico de pneumonia de respiração rápida infantil. A complementação do LcS à prescrição da AS suprimiu a inflamação e reduziu bastante a incidência de falha terapêutica, comparado com AS sozinho. Este é o primeiro relato fornecendo dados clínicos que promove a função do LcS como potente adjuvante na terapia com AS no gerenciamento de pneumonia infantil sem aparentes efeitos adversos. O artigo ‘O probiótico Lactobacillus casei Shirota melhora a eficácia da amoxicilina-sulbactam contra a pneumonia de respiração rápida infantil em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado’ foi publicado no Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 2018, 63(3): 233-237 – doi: 10.3164/jcbn.17-117.
Resultados mostraram benefícios no grupo LcS
Um total de 518 crianças (idade entre 2 e 48 meses) foi diagnosticado com pneumonia de respiração rápida, incluindo 64 pacientes excluídos posteriormente com base nos critérios de exclusão. Os 454 pacientes remanescentes foram subsequentemente alocados em dois grupos de tratamento de forma randomizada: 227 no grupo AS+LcS e 227 no grupo AS+placebo. Antes do final do estudo, 12 pacientes do grupo AS+LcS e 14 do grupo AS+placebo foram excluídos. Não foram observadas diferenças significativas na comparação das características de todos os pacientes elegíveis dos dois grupos de tratamento na inclusão em relação à idade, gênero ou sintomas, incluindo taquipneia, febre, expansão pulmonar reduzida, retração torácica, ronco, sibilância e estridor.
A falha terapêutica até o dia 3 foi definida como desfecho primário. Houve um número significativamente menor de pacientes no grupo AS+LcS manifestando febre, tiragem subcostal e traquipneia em relação ao grupo AS+placebo. Nenhuma reação adversa séria para qualquer tratamento foi observada. Como as citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IFN-γ têm sido relatadas por estarem envolvidas na pneumonia adquirida na comunidade grave e não grave na infância, houve curiosidade de avaliar se essas duas citocinas estavam potencialmente implicadas na pneumonia de respiração rápida infantil. Neste contexto, no final do dia 3 de tratamento, amostras de sangue foram coletadas para analisar níveis séricos de TNF-α e IFN-γ. Ambos os níveis de TNF-α e IFN-γ no soro foram significativamente reduzidos no grupo AS+LcS comparado com o grupo AS+placebo.
Os pacientes foram acompanhados por revisitas clínicas nos dias 6 e 12 após o início do estudo, e as falhas terapêuticas em ambas as revisitas foram definidas como desfecho secundário. O número de pacientes no grupo AS+LcS manifestando recorrência de febre e tosse persistente no dia 6 foi significativamente menor do que no grupo AS+placebo. Além disso, apesar de o número da falha terapêutica ter aumentado nos pacientes de ambos os tratamentos no dia 12, a incidência das falhas terapêuticas no grupo AS+LcS foi significativamente menor do que no grupo AS+placebo.