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 LcS nas anomalias metabólicas

 Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado teve como foco investigar os efeitos do Lactobacillus casei Shirota nos controles glicêmico e lipídico de japoneses obesos e pré-diabéticos
 
Eiichiro Naito, Yasuto Yoshida, Satoru Kunihiro, Kumiko Makino, Kohei Kasahara, Yuu Kounoshi, Masanori Aida, Kouji Miyazaki, Yakult Central Institute; Ryotaro Hoshi, Osamu Watanabe, Tomoki Igarashi, Faculty of Research and Development, Yakult Honsha; Hideki Ito, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology, Tokyo, Japan
 
A incidência de diabetes mellitus (DM) vem aumentando mundialmente em associação com a obesidade. Estudos epidemiológicos revelam que o número de pacientes com a doença em 2015 foi estimado em 415 milhões e espera-se que este número alcance aproximadamente 642 milhões em 2040. A obesidade associada ao diabetes tipo 2 é normalmente acompanhada por outras anomalias metabólicas, como dislipidemia e hipertensão, por causa da resistência à insulina causada pelo aumento da secreção de adipocinas pró-inflamatórias do tecido adiposo. O diabetes mellitus e o acúmulo dessas anomalias metabólicas estão ligados a uma alta prevalência de doenças cardiovasculares. A medicação e a mudança no estilo de vida são benéficas para a prevenção de DM e doenças cardiovasculares, mas podem estar associadas com efeitos colaterais e baixa aderência. Portanto, são necessários meios rápidos e seguros para a prevenção dessas doenças. Uma hiperglicemia pós-sobrecarga de glicose e/ou pós-refeição no estado pré-diabético é sinal característico do desenvolvimento de diabetes tipo 2.

Níveis elevados de glicose no plasma (PG) após uma ou duas horas de sobrecarga, que são marcadores típicos de hiperglicemia pós-sobrecarga de glicose, são os principais fatores de risco para o diabetes tipo 2. Inclusive, indivíduos pré-diabéticos com hiperglicemia pós-sobrecarga de glicose, assim como os pacientes com DM, têm alto risco de doenças cardiovasculares. O teste STOP-NIDDM demonstrou que o tratamento preventivo de pessoas pré-diabéticas utilizando agentes que direcionam a hiperglicemia pós-refeição está associada a uma redução significativa na incidência de diabetes e do risco para hipertensão e doenças cardiovasculares. Além disso, pessoas pré-diabéticas com elevado nível de PG pós-sobrecarga exibem um perfil lipídico pró-aterogênico caracterizado por hipertrigliceridemia, baixos níveis de colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C) e altos níveis de colesterol não-HDL. Então, espera-se que o controle pleiotrópico dessas anomalias metabólicas forneça benefícios aos indivíduos obesos pré-diabéticos em termos de prevenção do diabetes mellitus tipo 2 e de doenças cardiovasculares.

Evidências indicam que a microbiota intestinal desempenha uma importante função no desenvolvimento de diabetes associada a desordens metabólicas. A composição da microbiota intestinal é drasticamente alterada na obesidade e no diabetes tipo 2. Essa mudança pode levar ao aumento da permeabilidade intestinal, resultando em endotoxemia que, por sua vez, desencadeia uma inflamação crônica de baixo grau e resistência à insulina. Probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro pela modulação da microbiota intestinal e da resposta imune. Estudos prévios demonstraram que a ingestão de Lactobacillus casei Shirota (LcS), um probiótico característico, melhora as anomalias metabólicas associadas à obesidade, incluindo resistência à insulina, tolerância reduzida à glicose, diabetes tipo 2 e esteatose hepática em modelos animais. Recentemente, um estudo indicou que a suplementação com LcS inibiu a queda da sensibilidade à insulina induzida por uma alimentação rica em gorduras em adultos saudáveis.

Outras pesquisas clínicas demonstraram que o tratamento com probióticos melhora o controle de glicemia em pacientes com diabetes tipo 2. Entretanto, nenhum estudo clínico foi realizado para investigar os efeitos do tratamento com probiótico nas anomalias metabólicas em pré-diabéticos caracterizados por hiperglicemia pós-sobrecarga, que são de alto risco para diabetes mellitus e doenças cardiovasculares. Portanto, o objetivo do estudo ‘Efeito do leite fermentado com LcS nas anomalias metabólicas em japoneses obesos pré-diabéticos: um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado’ foi investigar os efeitos do LcS nos controles glicêmico e lipídico em obesos pré-diabéticos por meio da avaliação dos níveis de glicose no plasma pós-sobrecarga e outros marcadores de controle glicêmico e lipídico.

O leite fermentado com L. casei Shirota YIT9029 foi obtido a partir da Coleção de Culturas do Laboratório de Pesquisa do Instituto Central Yakult, em Tóquio, Japão. O placebo foi um leite não fermentado produzido com os mesmos ingredientes do leite fermentado com Lactobacillus casei Shirota e adição de ácido lático, e com a mesma composição nutricional (proteína 1,4g/100mL; gordura 0,1g/100mL; carboidratos 13,9g/100mL e calorias 62,0kcal/100mL), cor, aroma, sabor e pH. Os produtos foram distribuídos para cada participante semanalmente por serviço de delivery refrigerado e armazenado de 0°C a 10°C. O leite fermentado continha >1,0 x 1011 unidades formadoras de colônia por 100mL durante a intervenção.
 
Participantes eram homens entre 20 e 64 anos de idade
 
O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinki e todos os procedimentos envolvendo humanos foram aprovados pelo Institutional­ Review Board da instituição médica integrada do Aisekai Aisei Hospital Ueno Clinic,­ Tóquio, Japão. Os critérios de inclusão foram idade entre 20 e 64 anos, índice de massa corporal (IMC) ≥ 25kg/m2 e nível de PG uma hora pós-so­brecarga de 180mg/dL. Este estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado foi realizado de junho a dezembro de 2013 via Organização Representativa de Pesquisa Clinica (TTC Co., Ltd., Tóquio, Japão). No total, 847 homens japoneses obesos pré-diabéticos foram recrutados para este estudo baseado no Guia para Diagnóstico de Diabetes­ Mellitus, pela internet e telefone, e avaliados pela qualificação (elegibilidade). Os critérios de exclusão foram consumo de alimentos contendo lactobacilos (>3 vezes por semana), uso de medicamentos ou alimentos que poderiam influenciar os resultados deste estudo, histórico de doenças graves no fígado e nos rins, hipertensão ou cardiopatia isquêmica, alergia a produtos lácteos e participação em outro estudo clínico durante o período de um mês.

Foi realizada triagem com 248 pessoas com obesidade (IMC ≥ 25kg/m2) e nível de glicose no plasma pós-sobrecarga próximo à faixa pré-diabética. Os participantes obesos pré-diabéticos (n=100) que cumpriram os critérios foram admitidos e aleatoriamente distribuídos no grupo LcS (n=50) ou grupo placebo (n=50), utilizando uma sequência de numeração randômica gerada por computador. A lista de distribuição foi preparada por um pesquisador sem envolvimento clínico com o estudo, e ficou oculta tanto para a equipe clínica quanto para os participantes durante todo o estudo. Um frasco de 100mL de leite fermentado com LcS ou placebo foi consumido diariamente por oito semanas.

O estudo consistiu de períodos de pré-intervenção de 2-3 semanas, intervenção de oito semanas e pós-intervenção de quatro semanas. Cada participante compareceu à clínica Nishi-Shinjuku Kisaragi Clinic, Tóquio, Japão, durante o período de pré-intervenção, nas semanas 4 e 8 de intervenção e no final da pós-intervenção. Foi solicitado a todos registrar o consumo do produto teste e qualquer efeito adverso ao longo do estudo, além de manter suas atividades físicas e hábitos alimentares normais. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do LcS no controle de glicemia e perfil lipídico em obesos pré-diabéticos. Além disso, os níveis de PG pós-sobrecarga, glicoalbumina (GA), HbA1c, índice insulinogênico, análise da resistência à insulina por modelo de homeostase (HOMA-IR), HOMA-β e índice Matsuda foram avaliados como índices de controle da glicemia. O perfil lipídico foi nível de colesterol total (TC), não-HDL-C, colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C), HDL-C e triacilglicerol (TAG).

Para elaboração do Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG), cada participante compareceu à clínica após um jejum noturno (10 horas) para coleta de amostra de sangue em jejum da veia antecubital. Também foi administrada uma solução de 75g glicose anidra em 225mL (Toleran-G75, Ajinomoto Pharma Co., Ltd., Tóquio, Japão) nos participantes. Amostras de sangue foram coletadas em 30, 60, 90 e 120 minutos após a sobrecarga de glicose para medir a PG e os níveis de insulina sérica. As áreas sob a curva para a PG durante o TOTG foram calculadas utilizando a regra trapezoidal. Os valores HOMA-IR, HOMA-β, índice insulinogênico e índice Matsuda foram calculados utilizando as seguintes fórmulas: HOMA-IR = (PG0[mg/dL]xIns0[μU/mL])405, em que PG0 e Ins0 representam a PG e o nível de insulina em jejum, respectivamente; HOMA-β = (Ins0[μU/mL]x360)/(PG0[mg/dL])-63); índice insulinogênico = (Ins30[μU/mL] Ins0[μU/mL]/(PG30[mg/dL] - PG0[mg/dL]), onde PG30 e Ins30 representam a PG e o nível de insulina sérica a 30 minutos pós-sobrecarga, respectivamente; e índice Matsuda = 10.000/√(PG0 x Ins0 x PG médio x Ins médio), em que PG médio e Ins médio representam as médias dos níveis de PG e de insulina sérica, respectivamente, durante o TOTG.

As amostras de sangue foram centrifugadas a 1.200g por 10 minutos a temperatura ambiente para separar os componentes séricos. A determinação dos parâmetros sanguíneos foi realizada pela LSI Medience Corporation (Tóquio, Japão). O nível de HbA1c no sangue total foi mensurado enzimaticamente utilizando um analisador químico (JCA-BM9130, JEOL Ltd., Tóquio, Japão). Os níveis de PG, GA, TAG, TC, LDL-C e HDL-C foram determinados enzimaticamente, e os níveis de insulina sérica por um imunoensaio quimioluminescente. Os níveis de não-HDL-C foram calculados com a seguinte equação: não-HDL-C = TC - HDL-C. Para as determinações antropométricas, a altura foi medida na linha de base. O peso corporal foi avaliado em cada visita, com os participantes vestidos com roupas leves e descalços. O IMC foi calculado usando a altura e o peso corporal e a pressão sanguínea foi avaliada em cada visita, utilizando um esfignomanômetro digital padrão (HEM705IT, Omron Healthcare Co., Ltd., Kyoto, Japão). A porcentagem de gordura corporal foi avaliada com o método de impedância bioelétrica (Karada Scan HBF-351IT, Omron Healthcare Co., Ltd.).

O consumo alimentar foi avaliado com base no conteúdo da alimentação diária realizada pelo participante por três dias antes de cada visita. Nutricionistas calcularam diariamente a energia e o consumo de proteína, gordura e carboidratos, e a média foi calculada pelo período de três dias. A atividade física foi avaliada por sete dias antes de cada visita. Os participantes utilizaram um monitor de atividade (Active Style Pro HJA-350IT, Omron Healthcare Co., Ltd.) durante cada período e as médias dos valores de atividades físicas por dia foram calculadas para cada período. O tamanho da amostra necessária foi calculado baseando-se na mudança esperada do nível de PG pós-sobrecarga.
Considerando que o Lactobacillus casei Shirota poderia reduzir os níveis de PG até 20mg/dL e que o desvio padrão da mudança seria de 35mg/dL, foi calculado que 48 participantes seriam necessários em cada grupo para detectar qualquer diferença entre os grupos, com um poder de 80% e um nível de significância de 5%. Este número foi aumentado para 50 por grupo para garantir uma possível desistência. Dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão. Os dados foram analisados utilizando PASW Statistics 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). O teste t de Student não pareado foi realizado para comparar as diferenças entre os grupos. O teste t de Student, pareado com ajustes de Bonferroni-Holm para os múltiplos testes, foi utilizado para comparações dentro do grupo. Foi considerado o valor bilateral de P<0,05 para indicar significância estatística.
 
Indicadores mostram ação de probióticos
 
Dos 100 participantes randomiza­dos­ que iniciaram consumindo o produto teste, dois desistiram por causa da rescisão do termo de consentimento. Nenhum evento adverso foi relatado nos grupos e 98 participantes concluíram o estudo e foram incluídos nas análises. As características da linha de base não demonstraram diferença significativa em quaisquer parâmetros entre os grupos. Os níveis de HbA1c ficaram abaixo de 6,5% em todos os participantes, mostrando que o controle de glicemia estava dentro da faixa de não diabéticos. O consumo diário e os níveis de atividade física durante o estudo mostraram que não houve diferença significativa na linha de base entre quaisquer parâmetros analisados nos grupos ao longo do teste, e não foi encontrada diferença significativa entre os grupos em qualquer tempo. Em cada grupo, o peso corporal, o IMC e a porcentagem de gordura corporal aumentaram significativamente em cada visita após o início da intervenção, em relação à linha de base. A pressão diastólica variou significativamente durante o teste, incluindo o período anterior ao consumo no grupo placebo, entretanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em qualquer tempo.

Os níveis de PG em jejum e pós-so­brecarga não diferiram entre os grupos em qualquer visita. Entretanto, os níveis de PG uma hora pós-sobrecarga reduziram significativamente na oita­va semana, comparado com a linha de base no grupo LcS (P=0,036), mas não no grupo placebo. A redução nos níveis de PG uma hora pós-so­brecarga não foi observada após o período sem consumo. Os níveis de GA no plasma diminuíram significativamente em oito semanas comparado com a linha de base apenas no grupo LcS (P=0,002), e, consequentemente, uma redução significativamente maior nos níveis de GA foi observada quando comparada com o grupo placebo (P=0,030). A redução nos níveis de GA não foi mantida após o período pós-intervenção. Os níveis de HbA1c nas semanas 8 e 12 foram significativamente reduzidas, se comparado com a linha de base somente no grupo LcS (P=0,006 e P=0,000, respectivamente). Não houve diferença significativa entre os índices para a sensibilidade à insulina e à secreção de insulina, tanto dentro quanto entre os grupos.

Os níveis de TC, LDL-C, HDL-C e não-HDL-C aumentaram significativa­mente se comparado à linha de base na semana 8 (TC, P=0,001; LDL-C, P=0,000; HDL-C, P=0,042; não-­­HDL­-C­­­­­­­­,­ P=0,004) no grupo placebo, mas não no grupo LcS. Os níveis de TC, LDL-C e não-HDL-C foram significativamente menores no grupo LcS do que no grupo placebo na semana 8 (TC, P=0,023; LDL-C, P=0,022; não-HDL­-C,­ P=0,008). Na semana 12 essas diferenças não foram observadas. Quando as mudanças foram comparadas com esses parâmetros a partir da linha de base, o grupo LcS mostrou melhorias nos níveis de não­HDL-C (P=0,0496), TC (P=0,079) e LDL-C (P=0,084). Não houve mudanças nos níveis de TAG durante o teste em todos os grupos.
 
ESTRATIFICAÇÃO

A análise estratificada baseada no valor intermediário de PG duas horas pós-so­brecarga (164mg/dL) na linha de base foi reali­za­da para esclarecer que os participantes mostraram boa resposta ao probiótico. Entre as pessoas com níveis de PG duas horas pós-sobrecarga acima da média da linha de base (n=50), a redução­ nos níveis de GA e PG uma hora pós-sobrecarga na semana 8 foi significativamente maior no grupo L. casei Shirota do que no grupo placebo (P=0,036 e P=0,034, respectivamente). Curiosamente, no subgrupo com maior nível de PG duas horas pós-sobrecarga na linha de base o aumento no índice insulinogênico foi significativamente maior no grupo LcS em relação ao placebo (P=0,038), mas mudanças similares não foram observadas no índice Matsuda.­ No subgrupo com menor nível de PG duas horas pós-so­brecarga na linha de base não houve diferença significativa entre os valores dos grupos.
 
Resultados indicam melhora de controle glicêmico
 
O estado pré-diabético com elevados níveis de PG pós-sobrecarga aumenta o risco de DM tipo 2 e doenças cardiovasculares. Para a prevenção dessas doenças, é necessário o controle­ pleiotrópico das anomalias metabólicas, como falha no controle glicêmico e dislipidemia. Embora algumas pesquisas clínicas tenham sugerido que a suplementação com probiótico melhora o controle da glicemia nos pacientes com DM tipo 2, não houve pesquisa realizada com pré-diabéticos. Além disso, este estudo investigou os efeitos do LcS nos parâmetros glicêmicos e contro­le lipídico em obesos pré-diabéticos carac­terizados por hiperglicemia pós-so­brecarga. Não houve diferenças significativas nos níveis de PG pós-sobrecarga entre os grupos. No entanto, a redução no nível de GA, que é um dos marcadores típicos de controle glicêmico, foi estatisticamente e significativamente maior no grupo LcS em relação ao placebo após oito semanas. Os níveis de GA indicam nível de glicose sanguíneo normal para as semanas 2 a 4 precedentes e refletem uma flutuação da glicose e um curso de glicose pós-pran­dial.

Assim, a GA é considerada um marcador apropriado em termos de monitoramento do controle glicêmico. No grupo LcS, mas não no grupo placebo, os níveis de PG uma hora pós-so­brecarga, GA e HbA1c foram reduzidos na semana 8 se comparado com a linha de base. Além disso, a redução nos níveis de GA e de PG uma hora pós-sobrecarga desapareceu depois do período sem consumo. Esses resultados sugerem que o controle glicêmico no grupo LcS mudou para melhor. Por outro lado, a redução nos níveis de HbA1c foi mantido no grupo LcS após o período sem consumo. O HbA1c é o marcador mais comum para o diagnóstico de diabetes, e isso reflete a média dos níveis de glicose durante um período relativamente maior (de 1 a 2 meses anteriores) do que a GA. Dessa forma, a redução dos níveis de HbA1c nas 12 semanas também poderia ser atribuído ao consumo de LcS.

Enquanto o consumo e os níveis de atividades físicas permaneceram constantes ao longo do estudo, em ambos os grupos, foi observado aumento no peso corporal, de IMC e porcentagem de gordura corporal nos dois grupos, quando comparado com a linha de base. Esse aumento também foi observado em ambos os grupos após o período pós-intervenção, indicando que esse aumento não foi atribuído ao possível aumento de consumo calórico dos produtos-teste (62 kcal/dia cada), mas sim a outros fatores, como variação sazonal. Não houve diferença significativa nos parâmetros entre os grupos. Os marcado­res de controle glicêmico permaneceram constantes ao longo do estudo no grupo placebo, sugerindo que as mudanças nos marcadores de controle glicêmico observados no grupo LcS foram associados com o consumo de LcS. Análises estratificadas de acordo com a média da linha de base dos níveis de PG duas horas pós-sobrecarga revelaram que o consumo de LcS resultou em melhoria significativa nos níveis de PG uma hora pós-sobrecarga, e de GA no subgrupo da linha de base com maiores níveis de PG duas horas pós-sobrecarga (indicando intolerância à glicose relativamente severa), mas não no subgrupo com linha de base com níveis menores de PG duas horas pós-sobrecarga. Esses resultados sugerem que o consumo de LcS tem o potencial de melhorar o controle glicêmico, especialmente nas pessoas com intolerância à glicose relativamente­ avançada, que são de alto risco para DM e para doenças cardiovasculares.

Estudos prévios demonstraram que o LcS melhorou a hiperglicemia pós-so­bre­­­­carga e a resistência à insulina­ em modelo animal obeso indu­zido por ali­­­­mentação gordurosa, preveniu a exa­­­­cerbação do controle glicêmico e re­­duziu a ação da insulina por uma super­alimentação gordurosa em pesqui­sa clí­­nica envolvendo caucasianos. Em con­trapartida, o consumo de LcS não afetou os marcadores de resistência à insulina, como HOMA-IR e índice Matsuda,­ no estudo atual. Há algumas­ diferenças na configuração entre esses estudos. O grau de resistência à insulina na população leste asiática, incluindo japoneses, é consideravelmente me­nor­­­­­­ do que em caucasianos. De fato, a resistên­cia à insulina observada nos participantes deste estudo não foi seve­ra como observada nos caucasianos pré-dia­bé­ticos. Estudos prévios foram realizados na presença de resistência à insulina exa­cerbadamente aguda induzida por dieta altamente gordurosa. Entretanto, neste estudo não foi avaliado­ adequada­mente o efeito do LcS na resistência à insulina.Análises estratificadas de acordo com os valores médios de PG duas horas pós-so­brecarga também encontraram que o consumo de LcS pode aumentar­ o índice insulinogênico – marcador de fase primária da capacidade de secreção de insulina – em pessoas com linha de base maior para os níveis de PG duas horas pós-sobrecarga. A falha na secreção de insulina primária estimulada pela glicose e a resistência à insulina são as principais causas de deficiência na tolerância à glicose. Além disso, a capacidade de secreção da insulina é desfavorecida na população leste asiática e a redução no índice insulinogênico é o principal fator envolvido no elevado valor de PG uma hora pós-sobrecarga em japoneses. Portanto, o LcS pode afetar o controle glicêmico via melhoria na função da célula pancreática em pessoas com intolerância à glicose relativamente avançada.
 
Lactobacillus casei Shirotatem potencial hipocolesterolêmico
 
Estudos recentes com animais sugerem que processos inflamatórios estão envolvidos com a disfunção de células pancreáticas β, assim como resistência à insulina. A inflamação relacionada com a obesidade é considerada um gatilho, pelo menos parcialmente, pelas mudanças na composição da microbiota que leva ao aumento da permeabilidade intestinal e consequente endoto­xemia. Além disso, há relatos de que a disbiose intestinal e altas taxas de bactérias intestinais vivas no sangue são observadas em japoneses com DM tipo 2, indicando a existência de translocação de bactérias do intestino para a corrente sanguínea. Recentemente, um estudo demonstrou que o LcS reduziu níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos bacterianos e mudou a composição da micro­biota intestinal em modelos animais com esteatose hepática. Por outro lado, o LcS tem sido relatado por exibir efeitos benéficos via ações anti-inflamatórias contra doenças inflamatórias intestinais, artrite e diabetes tipo 1 em modelos animais e pacientes com cirrose alcoólica hepática. Assim, a redução da permeabilidade intestinal e a atividade anti-inflamatória podem influenciar a função da célula pancreática β.

A hipercolesterolemia é outro fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Além do mais, pré-diabéticos com elevados níveis de PG pós-sobrecarga exibem um perfil lipídico pró-aterogênico incluindo altos níveis de não-HDL-C e baixos níveis de HDL-C. Assim, o controle dos níveis de colesterol sanguíneo em obesos pré-diabéticos contribuiria para a redução do risco de doenças cardiovasculares. O potencial hipocolesterolêmico dos probióticos tem sido verificado em pacientes hipercolesterolêmicos e com diabetes tipo 2, mas não em pessoas pré­diabéticas. Neste estudo, um aumento significativo foi observado nos níveis séricos de TC, LDL-C e não-HDL-C no grupo placebo, enquanto o grupo LcS manteve os níveis constantes. O aumento nos níveis de TC, LDL-C e não-HDL-C foram inibidos no grupo LcS quando comparado com o placebo nas oito semanas. Como os níveis séricos de colesterol, como TC, LDL-C e HDL-C foram altos e não retornaram à linha de base no grupo placebo após o período pós-intervenção, o aumento nos níveis de colesterol sérico foi considerado devido a variações sazonais, que são maiores no inverno na população japonesa. Esses resultados sugerem que o consumo de LcS inibe o aumento dos níveis de colesterol sanguíneo. Estudos epidemiológicos demonstraram que a hiperglicemia pós-sobrecarga de glicose e a DM tipo 2 estão fortemente associadas com alto nível de não-HDL-C e baixo HDL-C séricos, mas são fracamente ou não associados com os níveis séricos de TC e LDL-C. Além disso, me­ca­nismos estruturais do efeito redutor de colesterol do L. casei Shirota podem ser independentes da melhoria do controle de glicemia.

Apesar de os efeitos hipocolesterolêmicos e mecanismos de ação dos probióticos diferirem entre as variedades e espécies, os seguintes mecanismos são propostos: assimilação de colesterol; ligação/incorporação do colesterol aos componentes celulares, como superfície ou membrana celular; desconjugação enzimática de sais biliares pela hidrolase dos sais biliares e inibição da síntese de novo do colesterol para ácidos graxos de cadeia curta produzidos por probióticos. O L. casei Shirota é capaz de assimilar o colesterol in vitro e foi observado que a administração oral de componentes da sua parede celular aumenta a secreção de esterol fecal e inibe o aumento do nível sérico de TC em ratos alimentados com colesterol. Assim, o LcS tem potencial de prevenir a hipercolesterolemia pela redução da absorção de colesterol através da ligação e/ou assimilação dos esteróis em obesos pré-diabéticos.

Houve algumas limitações neste estudo. Não foi observada diferença significativa nos níveis de PG pós-sobrecarga entre os grupos e o efeito benéfico do LcS na hiperglicemia pós-sobrecarga não foi claramente demonstrado. Entretanto, a redução estatisticamente significativa nos níveis de GA no grupo LcS, comparado com o placebo e os encontrados nas análises estratificadas, sugere que o LcS tem potencial de exercer efeitos favoráveis no controle da glicemia. Também não foram investigadas a influência do LcS nos marcadores de inflamação, função na barreira intestinal e na composição da microbiota. Assim, o exato mecanismo de ação do LcS permanece desconhecido e são necessários estudos adicionais para esclarecer seus efeitos benéficos no controle da glicemia em um número maior de participantes­ com intolerância à glicose avançada e/ou resistência à insulina, e os mecanismos de ação utilizando modelos animais e/ou pesquisas clínicas. Os resultados deste estudo sugerem que o LcS pode afetar favoravelmente as anomalias metabólicas em obesos pré-diabéticos, embora os efeitos no controle da glicemia sejam limitados.